《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Limited observed efficacy of olfactory training in severe long-term post-COVID-19 syndrome: a prospective cohort study
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目的：持续性化学感觉功能障碍是COVID-19后综合征（PCS）的一种致衰性症状。虽然嗅觉训练（OT）在早期病毒后嗅觉丧失中有效，但其在慢性、多系统性PCS中的疗效仍不清楚。本研究旨在描述一个严重受累队列的特征，并评估结构化OT干预期间嗅觉功能的变化。
方法：
目的：持续性化学感觉功能障碍是COVID-19后综合征（PCS）的一种致衰性症状。虽然嗅觉训练（OT）在早期病毒后嗅觉丧失中有效，但其在慢性、多系统性PCS中的疗效仍不清楚。本研究旨在描述一个严重受累队列的特征，并评估结构化OT干预期间嗅觉功能的变化。
方法：在这项前瞻性研究中，从专门的新冠后门诊招募了29例持续PCS超过12周（平均病程约30个月）的患者。所有患者接受了为期12周的结构化OT（标准化每日两次暴露方案）。参与者在12周OT前后接受了心理物理学测试（Sniffin' Sticks TDI、Taste Strips）并完成问卷（self-MOQ、VAS、EQ-5D-5L）。
结果：在纳入最终分析的25例患者中，根据TDI评分，9例表现为心理物理学嗅觉缺失。该队列表现出高症状负担，健康相关生活质量低于人群常模。OT后，客观TDI评分无统计学显著变化（19.0±8.2 vs. 20.1±10.5；p=0.52）。同样，主观评分（VAS）和评估嗅觉生活质量的问卷在基线和随访之间无显著差异。尽管报告了个体短暂改善，但客观数据与主观感知之间持续存在不一致。
结论：在这组慢性PCS患者中，结构化嗅觉训练在12周观察期内未带来可测量的改善。缺乏反应可能表明，在这个严重受累的亚组中，嗅觉训练的有效性可能受到外周嗅觉功能障碍以外的因素限制，包括认知和功能能力下降。
论文解读：严重长期COVID-19后综合征中嗅觉训练的疗效评估
COVID-19可导致广泛的急性症状，多数可自发缓解，但部分患者症状持续超过4周（称为long-COVID），持续至少12周则被定义为COVID-19后综合征（Post-COVID-19 Syndrome, PCS）。PCS临床表现高度异质，包括疲劳、认知障碍、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、心理障碍及化学感觉功能障碍等复杂组合。化学感觉功能障碍是急性COVID-19最常见表现之一，可表现为嗅觉减退（hyposmia）、嗅觉缺失（anosmia）、味觉减退（hypogeusia）或嗅觉倒错（parosmia）等。约90%的感染者在发病后3个月内嗅觉功能恢复，但仍有4%至5%的患者存在长期或持续性缺陷。嗅觉训练（olfactory training, OT）已被证明对包括病毒后嗅觉丧失在内的多种病因具有治疗价值，但既往证据主要来自早期病毒后嗅觉障碍且总体健康状况相对良好的队列，对于严重、病程长且多系统受累的PCS患者，其疗效证据有限。因此，本研究旨在描述一个严重受累的PCS门诊队列的特征，并评估结构化OT干预期间嗅觉功能的变化。该论文发表于《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》。
研究人员开展了一项前瞻性队列研究，从德国雷根斯堡大学专门的新冠后门诊（2024年3月1日至12月31日）筛查了506例患者，其中42例因持续性耳鼻喉症状转诊，29例报告嗅觉和/或味觉障碍，最终25例纳入疗效分析。所有患者均接受为期12周的结构化OT，使用标准Sniffin' Sticks或患者自选天然气味剂，并比较基线与12周后的心理物理学测试和患者报告结局。研究的主要发现是：结构化OT未能在12周内带来可测量的嗅觉功能改善，提示在严重慢性PCS亚组中，OT的疗效可能受到外周嗅觉功能障碍以外因素的限制，包括认知和功能能力下降。该研究具有重要意义，因为它聚焦于一个既往证据匮乏的、病程长达约30个月且多系统受累的严重患者群体，为临床康复策略的制定提供了关键参考。
主要技术方法包括：从专门的新冠后门诊连续招募患者，纳入标准为SARS-CoV-2感染确诊后主观嗅味觉减退持续≥12周。干预采用结构化的每日两次嗅觉暴露方案，持续12周，气味剂在4周和8周时更换。评估工具包括Sniffin' Sticks阈值-辨别-识别（TDI）测试、16项Taste Strips味觉测试、自我报告微型嗅觉问卷（self-MOQ）、视觉模拟量表（VAS），以及EuroQol 5维5水平问卷（EQ-5D-5L）、36项简短健康调查（SF-36）和运动和认知功能疲劳量表（FSMC）。统计分析采用Wilcoxon符号秩检验、线性混合效应模型及Spearman相关分析。
研究结果如下：
**PCS与化学感觉功能障碍**：最终分析的25例患者平均年龄52.5±13.7岁，69%为男性，平均SARS-CoV-2感染次数为2.0±1.1，平均接种2.5±0.9剂，7例为现吸烟者。从症状出现到首次就诊的平均间隔为29.6±12.2个月，17例报告嗅觉倒错。队列生活质量显著受损，EQ-5D-5L VAS中位数为50（德国常模均值71.59±21.36），SF-36一般健康中位数为35（德国常模均值69.3）。FSMC显示18例严重疲劳，20例报告持续疼痛，15例正在病休。该结果说明患者具有长期、多系统且高度症状负担的PCS特征。
**视觉模拟量表（VAS）**：平均VAS评分从基线的2.7±2.3升至第4周和第8周的3.2，随后降至第12周的2.4。线性混合效应模型显示整体无显著时间变化；探索性亚组分析中，Sniffin' Sticks组在第4周和第8周出现VAS显著高于基线（p=0.013），但组间轨迹无显著差异。该结果提示主观嗅觉改善证据不足。
**Self-MOQ**：平均self-MOQ评分从基线的4.0±1.4变为训练后的4.2±1.3（p=0.14），无显著变化。基线时14例符合嗅觉缺失、4例符合嗅觉减退标准；训练后17例符合嗅觉缺失、2例符合嗅觉减退。结果表明患者主观嗅觉感知未见明显改善。
**心理物理学嗅觉测试（TDI）**：平均TDI评分从基线的19.0±8.2上升至12周后的20.1±10.5，但差异无统计学意义（p=0.52）。两个训练亚组均无显著变化。根据既定截断值，基线时9例嗅觉缺失、14例嗅觉减退、2例嗅觉正常；训练后嗅觉正常者增至7例，嗅觉减退者减至7例，嗅觉缺失者保持在11例。5例患者TDI改善≥5.5分，2例恶化。该结果表明客观嗅觉功能未见显著改善。
**健康相关生活质量/疲劳与ΔTDI的相关性**：基线EQ-5D-5L指数、EQ-VAS、SF-36一般健康及FSMC总分与嗅觉改善（ΔTDI）均无显著相关（Spearman ρ分别为0.25、?0.08、0.29、0.04；所有p≥0.17），自举95%置信区间均包含0。探索性亚组分析中，天然气味剂组SF-36一般健康与ΔTDI呈中等正相关（ρ=0.60），但未达统计学意义（p=0.065）。该结果提示生活质量或疲劳水平不能预测短期嗅觉变化。
**主观-客观一致性（self-MOQ vs. TDI）**：基线时self-MOQ与TDI呈强负相关（ρ=?0.69，p<0.001），第12周相关性减弱（ρ=?0.38，p=0.062）。Δself-MOQ与ΔTDI无相关性（ρ=0.17，p=0.42）。分类一致性（嗅觉缺失/嗅觉减退/嗅觉正常）的二次加权Cohen's κ从基线的0.57降至第12周的0.39。该结果揭示主观嗅觉体验与心理物理测试捕捉的是相关但不同维度的嗅觉功能障碍。
**味觉功能（16项Taste Strips）**：平均味觉总分从基线的6.2±4.1升至7.2±4.7，但无统计学显著性（p=0.11）。两个亚组均无显著改善。该结果显示结构化OT未对味觉功能产生明显影响。
在讨论部分，研究人员指出本队列缺乏疗效可能与病程长达近30个月有关，且患者为严重多系统PCS，成功OT依赖认知加工和持续注意力，而严重PCS的疲劳和认知损害可能削弱训练相关神经可塑性。患者依从性仅依赖自我报告，未客观监测，可能混淆结果。HRQoL和疲劳与嗅觉改善无显著关联，表明系统负担与短期嗅觉变化的关系复杂。主观-客观分离在PCS队列中常见，嗅觉倒错高发生率（19/28）使得标准TDI测试可能高估实际日常嗅觉功能。研究局限性包括样本量小、无对照组、依从性未客观测量、潜在练习效应及选择偏倚等。
结论：本研究表明，尽管嗅觉训练对健康个体的早期病毒后功能障碍是既定干预手段，但在严重、慢性PCS患者中，其康复价值可能有限。缺乏改善提示在该高度慢性且系统受损的人群中，嗅觉训练的有效性可能受到认知储备减少和持续注意损害等因素的限制，尽管这一点无法从当前数据直接推断。未来的治疗策略应考虑将系统和神经认知康复方法与感觉训练相结合。
