综述：原发性纤毛运动障碍（Primary ciliary dyskinesia, PCD）中的肺部急性加重（Pulmonary exacerbations）

《European Journal of Pediatrics》：Pulmonary exacerbations in primary ciliary dyskinesia

　　

原发性纤毛运动障碍（Primary ciliary dyskinesia, PCD）是一种罕见的遗传性运动纤毛功能障碍疾病，其特征为黏液纤毛清除功能受损、慢性鼻-肺疾病以及进行性支气管扩张。肺部急性加重（Pulmonary exacerbations, PEx）是导致PCD患者发病、肺功能下降及医疗资源使用的主要因素，然而历史上对PEx的定义一直不明确且研究不足。本综述总结了关于PCD中PEx的定义、流行病学、病理生理学、临床影响及管理的现有证据，重点介绍了近期在建立该疾病特异性证据基础方面取得的进展。近期的国际共识努力已提出标准化的PEx定义，但各临床研究之间仍存在显著的异质性。前瞻性队列数据显示，PEx在所有年龄组（包括婴儿期）均频繁发生，并与肺功能恢复受损、结构性肺损伤及疾病严重程度增加相关，尤其是在慢性铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染的患者中。新兴的生物标志物，如肺清除指数（lung clearance index）和使用挥发性有机化合物（volatile organic compounds）的呼出气分析，可能改善对急性加重的预测和监测。目前的管理策略主要依赖于从囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）和非CF支气管扩张症中外推而来，包括及时的抗感染治疗、加强的气道廓清及支持治疗。然而，近期的随机对照试验，包括BESTCILIA和CLEAN-PCD，首次提供了高质量证据支持在PCD中使用阿奇霉素维持治疗和气道湿化策略。尽管取得了这些进展，但在最佳急性加重定义、治疗持续时间、不完全恢复的预测因素以及抗炎和靶向治疗的作用等方面仍存在重要的空白。结论：持续的国际合作、经过验证的结局指标以及基于机制的疗法开发，对于改善PCD患者的长期预后至关重要。

定义肺部急性加重

一个主要障碍是缺乏普遍接受的PEx定义。最广泛采用的研究定义由Lucas等人通过改良德尔菲法制定，需满足以下七项标准中的三项或以上：咳嗽加重、痰量或颜色改变、呼吸困难加重、临床医生决定开始或更改呼吸道症状的抗感染治疗、不适/疲倦/乏力、新发或加重的咯血、体温高于38°C。其他框架（如PCD基金会、欧洲呼吸学会支气管扩张症声明）的标准和严重程度阈值各不相同。这种定义的异质性导致不同研究报告的PEx发生率难以直接比较。此外，临床上相关的急性加重可能无法完全被这些标准捕捉，例如患者可能自行管理轻度加重而未联系医护团队。对于基线症状严重的患者，区分急性加重与慢性状态也存在困难。在幼儿中，“痰液变化”这一重要标准难以应用。

发生率与频率

来自国际“与PCD共存”队列研究的稳健前瞻性数据显示，在660名参与者中，PEx的发生率约为每人每年3.1次，各年龄组间差异不大。风险较高的亚组包括成年女性和铜绿假单胞菌定植患者。另一项针对基因确诊PCD患者的前瞻性研究发现，约80%的患者每年至少经历一次PEx。女性性别和秋季与更高的PEx数量相关。自我报告的年中位PEx次数（2次）高于其他两种定义。PEx甚至在生命早期即已发生：一项研究显示，在出生后3个月内诊断的婴儿中，66%在头两年内经历了门诊治疗的PEx，到2岁时，30%曾因严重PEx需要住院和静脉抗感染治疗。

病理生理学

PCD因纤毛功能障碍导致黏液纤毛清除失败。黏液滞留促进细菌定植和加剧的中性粒细胞炎症反应；在PEx期间，此炎症级联加速，直接损害气道结构并驱动支气管扩张的进展。尽管囊性纤维化（CF）通过不同的机制（CFTR功能障碍导致气道表面液体脱水）达到相同的炎症终点，但CF气道已成为理解中性粒细胞主导的肺损伤的宝贵模型。在PCD中，急性加重期间中性粒细胞炎症加剧，但与CF相比，PCD在治疗结束时炎症消退更完全。一项多中心观察性研究发现，痰液中中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、白细胞介素（IL）-1β、IL-8和肿瘤坏死因子-α浓度与异常的CT表现呈正相关，与肺功能呈负相关。细菌定植遵循大致与年龄相关的轨迹：儿童早期常见流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌；随着年龄增长和疾病严重程度增加，铜绿假单胞菌变得更为普遍，并与更差的肺功能、结构性损伤和更频繁的急性加重相关。

肺部急性加重的临床影响

PEx与临床上显著的短期肺功能下降相关，且恢复不完全可能导致进行性的一秒用力呼气容积（FEV₁）下降。然而，并非所有PEx都伴随FEV₁下降，因此FEV₁未被纳入多数PEx定义。对于口服抗生素治疗的PEx，平均FEV₁从预计值的85.1%降至69.5%，3个月时的恢复率为73%，1年时增至84%，意味着约六分之一的社区治疗事件导致了永久性的、未恢复的肺功能损失。肺清除指数（LCI）作为通气不均一性的敏感指标，其每增加一个单位，未来PEx风险增加13%；从正常转为异常LCI会使未来风险增加87%。PEx频率与疾病严重程度密切相关，每年两次或以上PEx的患者表现出显著更低的FEV₁、更多的CT受累肺叶、更差的支气管扩张严重程度评分以及更高的慢性铜绿假单胞菌定植率。

急性肺部加重的管理

管理策略主要从CF和支气管扩张症外推而来，包括抗感染治疗、强化气道廓清和支持治疗。抗感染选择应尽可能依据最新的痰微生物学结果。对于无铜绿假单胞菌的患者，经验性口服治疗可选用阿莫西林-克拉维酸或等效的头孢菌素类。治疗时长通常推荐至少14天。静脉抗感染适用于口服治疗无效、引起显著功能恶化或临床严重度需要住院的PEx。吸入性抗感染药物在PCD中证据有限，但常用于慢性感染患者。气道廓清治疗（ACT）是管理的基石，应在症状出现时开始并持续至抗感染疗程结束后。吸入高渗盐水在PCD中的长期获益证据尚不充分。重组人DN酶（rhDNase）的作用仍不确定，约30%的专科中心患者在使用，凸显了实践与证据之间的差距。全身性糖皮质激素在PEx期间不作常规推荐。

随机对照试验的证据

BESTCILIA试验是首个证明药物治疗PCD有效性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照3期试验，显示阿奇霉素维持治疗使PEx频率显著降低55%。CLEAN-PCD试验评估了上皮钠通道（ENaC）阻滞剂联合高渗盐水，结果显示与单独使用高渗盐水相比，联合治疗使FEV₁有适度但统计学意义的改善，为气道再水化策略提供了概念验证证据。REPEAT试验的结果尚未公布，该试验旨在评估阿奇霉素和/或厄多司坦在减少PEx中的作用。

预防策略

预防PEx是PCD长期管理的核心目标。每日至少两次的气道廓清物理治疗被普遍推荐。BESTCILIA试验为频繁发作PEx的患者使用大环内酯类药物维持治疗提供了证据。