与NET相关的炎症在多发性硬化症中定义了一种以中性粒细胞为中心的炎症特征

《Inflammation》：NET-associated Inflammation Defines a Neutrophil-centered Inflammatory Signature in Multiple Sclerosis

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摘要

中性粒细胞胞外陷阱（NETs）已被证实与自身免疫性炎症有关，但它们在多发性硬化症（MS）中的脱髓鞘损伤及临床严重程度方面的作用仍不明确。我们整合了大规模转录组数据集来表征MS中与NETs相关的炎症变化，并采用基于网络和机器学习的方法来确定候选基因的优先级。重新分析了公开的单细胞RNA测序数据，以确定候选基因的细胞分布及其与NETs相关的活性。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）被用来评估NETs的形成、脱髓鞘病理以及针对NETs的药物干预效果。还在独立的MS队列中研究了其临床相关性。综合分析发现了一个与NETs相关的炎症程序，并确定了四个候选基因：CXCL1、MUC1、FASLG和CAMP。单细胞分析显示，CXCL1和CAMP主要富集在中性粒细胞和巨噬细胞中，其中中性粒细胞表现出最高的NETs相关评分。在EAE小鼠中，MPO和瓜氨酸化组蛋白H3的增加伴随着髓鞘碱性蛋白表达的减少以及明显的脊髓脱髓鞘。使用PAD4抑制剂GSK484和N-乙酰-L-半胱氨酸治疗可以减轻EAE的严重程度，降低NETs标志物，并部分恢复候选基因的表达模式。在临床队列中，外周中性粒细胞相关指标与扩展残疾状态量表（EDSS）评分相关，而血清中的MPO-DNA复合物和CXCL1水平在MS患者中升高，并与残疾严重程度呈正相关。这些发现支持了MS中存在与NETs相关的炎症程序，并确定CXCL1是一个得到一致支持的炎症候选基因，与以中性粒细胞为中心的免疫失调有关。

图形摘要

中性粒细胞胞外陷阱（NETs）已被证实与自身免疫性炎症有关，但它们在多发性硬化症（MS）中的脱髓鞘损伤及临床严重程度方面的作用仍不明确。我们整合了大规模转录组数据集来表征MS中与NETs相关的炎症变化，并采用基于网络和机器学习的方法来确定候选基因的优先级。重新分析了公开的单细胞RNA测序数据，以确定候选基因的细胞分布及其与NETs相关的活性。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）被用来评估NETs的形成、脱髓鞘病理以及针对NETs的药物干预效果。还在独立的MS队列中研究了其临床相关性。综合分析发现了一个与NETs相关的炎症程序，并确定了四个候选基因：CXCL1、MUC1、FASLG和CAMP。单细胞分析显示，CXCL1和CAMP主要富集在中性粒细胞和巨噬细胞中，其中中性粒细胞表现出最高的NETs相关评分。在EAE小鼠中，MPO和瓜氨酸化组蛋白H3的增加伴随着髓鞘碱性蛋白表达的减少以及明显的脊髓脱髓鞘。使用PAD4抑制剂GSK484和N-乙酰-L-半胱氨酸治疗可以减轻EAE的严重程度，降低NETs标志物，并部分恢复候选基因的表达模式。在临床队列中，外周中性粒细胞相关指标与扩展残疾状态量表（EDSS）评分相关，而血清中的MPO-DNA复合物和CXCL1水平在MS患者中升高，并与残疾严重程度呈正相关。这些发现支持了MS中存在与NETs相关的炎症程序，并确定CXCL1是一个得到一致支持的炎症候选基因，与以中性粒细胞为中心的免疫失调有关。

图形摘要

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