《Journal of Cardiovascular Translational Research》：Innovation and Challenges in Materials for Transcatheter Aortic Valves
摘要：经导管主动脉瓣植入术（TAVI）在过去20年中彻底改变了主动脉瓣狭窄（AS）的治疗方式，因其微创入路和术后快速恢复等优势而备受关注。然而，与TAVI手术相容的瓣膜材料创新面临重大挑战，因为这些材料必须承受基于导管输送的严苛条件。本综述概述了TAVI瓣膜设计和制造中的基本材料要求与挑战，比较了现有基于动物组织和聚合物的TAVI装置，并指出了限制其广泛临床采用的关键因素。尽管生物瓣膜仍是当前临床TAVI实践中的主导选择，但未来的重大创新可能源于聚合物科学的进步，旨在克服钙化和耐久性有限等关键局限性。全聚合物瓣膜系统仍处于早期开发阶段，但其凭借可调的力学性能、抗钙化性能以及可规模化制造的潜力，具有相当大的长期应用前景，有望彻底改变该领域。
**引言**
主动脉瓣狭窄（AS）是最常见的瓣膜性心脏病，全球约有900万人受累，且随着人口老龄化加剧，其患病率迅速上升。约2%–3%的65岁以上人群患有AS，其特征为主动脉瓣叶增厚，限制最佳血流，导致呼吸困难、心律问题，严重时可致死。美国每年实施超过18万例心脏瓣膜置换术，人工心脏瓣膜的需求以每年10%–12%的速度增长。预计到2050年，每年心脏瓣膜置换总数将达到约85万例。需求的增长推动了针对可规模化新型解决方案的研究与开发，以满足需求并安全有效地实施心脏瓣膜置换。
在过去70年中，用于制造人工心脏瓣膜的材料经历了显著演变，从纯机械瓣膜发展到生物组织瓣膜和聚合物心脏瓣膜。机械心脏瓣膜是第一代瓣膜，由钢和其他合金制成，具有高机械强度和长期稳定性。然而，此类瓣膜易发生血栓形成，需要终身抗凝治疗。此外，其植入需要开胸手术，因此对于高风险患者（包括老年人群和患有合并症者）通常不是可选方案。生物假体心脏瓣膜于20世纪70年代初引入，由经化学处理的动物组织（主要为牛或猪心包）制成。与机械心脏瓣膜相比，这些瓣膜具有更好的柔韧性，且无需长期治疗。然而，由于瓣叶钙化和退行性变，其耐久性有限。聚合物心脏瓣膜代表了下一代心脏瓣膜，由天然来源或合成聚合物或其组合制成。生物假体瓣膜和聚合物瓣膜均可通过微创手术植入，这使其更适合无法接受开胸手术的高风险患者。
经导管主动脉瓣植入术（TAVI）是一种经导管植入心脏瓣膜的微创手术，有助于术后快速康复。2002年，首次通过TAVI手术在人体内成功植入心脏瓣膜。此后，多家公司开发了不同类型的经导管瓣膜，推动了市场的显著进步。在TAVI手术过程中，安装在金属支架框架上的心脏瓣膜通过导管被输送至主动脉瓣环。股动脉是最常用的入路途径，其他替代入路包括锁骨下/腋动脉、颈动脉、升主动脉、左心室心尖部和下腔静脉。一旦装置被定位于预期的主动脉位置，瓣膜通过球囊扩张或自膨胀机制进行展开。TAVI技术在过去二十年中进一步激发了开发经导管心脏瓣膜的兴趣。材料科学的进步与改进的制造技术相结合，为拓展TAVI手术的材料领域提供了有前景的机遇。然而，关于经导管主动脉瓣技术开发的研究出版物数量明显低于外科主动脉瓣。这可归因于满足TAVI手术特定需求的材料要求的内在复杂性。本综述主要从材料科学角度聚焦于与TAVI手术兼容的心脏瓣膜的设计和制造，并比较处于临床前和临床阶段的材料，重点关注为进一步实现下一代TAVI瓣膜广泛采用所需的改进。
**TAVI瓣膜开发中的材料挑战**
尽管TAVI技术提供了实质性益处，包括微创治疗和对高风险患者的适用性，但制造与TAVI手术兼容的主动脉瓣面临着重大挑战，原因在于植入前、植入期间和植入后对材料的严格要求。以下讨论使TAVI瓣膜制造过程具有挑战性的一些关键因素。
**复杂设计与血流动力学**
主动脉心脏瓣膜在人体心血管系统中具有复杂的三叶结构，每个瓣叶由多层结构组成，包括纤维层（fibrosa）、海绵层（spongiosa）和心室层（ventricularis）。尽管瓣叶很薄（300至700 μm），但天然瓣叶每次心跳都要承受长期动态机械应力、反复弯曲和快速压力波动。使用传统材料通过铸造、模塑、涂层、静电纺丝和3D打印等制造技术实现如此精密的生物力学性能面临诸多挑战。模拟天然瓣膜血流动力学的首要因素是设计/几何形状，因为它可以直接或间接影响瓣叶上的应力分布以及整体耐久性或瓣膜寿命。
瓣膜的开发需要一种能够实现良好血流动力学并最小化瓣叶应力分布的设计。使用有限元分析（FEA）等计算方法的研究能够预测给定设计或几何形状的应力分布。例如，Abbas等人采用ABAQUS Python脚本和MATLAB开发了自动化优化框架，调整瓣膜高度和瓣叶对合高度等参数以最小化瓣叶上的应力分布。瓣膜高度（H）是瓣叶基底与交界区之间的垂直距离，而瓣叶对合高度（h）是瓣叶基底与关闭期间相邻瓣叶之间接触区域之间的垂直距离。其研究结果显示，增加瓣膜高度与瓣叶对合高度之比以及固定边界边缘曲率的增加显著降低了瓣叶上的最大应力，在应力最小化方面优于市售的Edwards SAPIEN 3瓣膜。类似地，一项对通过聚焦旋转喷射纺丝制备的聚(L-丙交酯-co-?-己内酯)（PLCL）聚合物瓣膜进行的实验研究表明，即使是瓣膜高度、瓣叶对合高度和曲率的微小修改也能显著改变瓣膜的血流动力学行为。模拟和实验研究均强调了一个有前景的机会，即通过细化几何参数来改进当前商业瓣膜设计，从而通过在瓣膜功能期间更好的应力管理来提高TAVI瓣膜的长期耐久性。除了设计变量之外，展开过程中瓣膜扩张的程度也会显著影响瓣叶和交界区的应力分布。例如，Abbasi等人进行的一项研究证明，23 mm瓣膜扩张不足至18 mm至23 mm的直径范围导致交界区和瓣腹区域出现应力集中，导致组织加速退化。因此，在设计下一代TAVI瓣膜时，优化瓣膜设计以适应最佳血流动力学并在瓣叶上分布应力以实现长期耐久性至关重要。
**力学性能**
心脏瓣膜在每个心动周期单向泵血期间承受动态机械应力。平均而言，人类心脏瓣膜每天经历约10万次循环，相当于一生中约30亿次循环。胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖等结构蛋白的复杂组成和分布赋予天然瓣叶各向异性的力学性能，计算模型表明，与径向相比，心脏瓣膜瓣叶在圆周方向上更硬。Benam等人的实验研究进一步验证了这些发现，证明径向的应变伸长高于圆周方向。这种力学各向异性归因于胶原纤维沿圆周轴的排列，这是瓣膜承受高循环载荷能力的关键因素。
力学各向异性对于维持最佳血流动力学性能和确保瓣膜耐久性至关重要。天然瓣膜的能量耗散特性，如滞后曲线所示，在高应变下圆周方向表现出更高程度的能量损失和不可逆性。此外，研究报告称，20至50岁个体主动脉瓣尖的极限拉伸强度在圆周方向为1.74 ± 0.29 MPa，径向为0.32 ± 0.04 MPa。使用传统材料工程化这种精确的各向异性和强度构成重大挑战，促使研究人员探索源自动物组织的生物材料。动物来源的组织，如牛和猪心包，在模拟天然心脏瓣膜的力学各向异性和血流动力学性能方面已显示出相当的成功。然而，其中大多数采用基于戊二醛的交联方法，这些方法易于钙化，损害长期力学稳定性并限制其适用性，特别是对年轻患者。迄今为止，大多数已发表的研究集中于单轴拉伸载荷和弯曲性能。然而，需要对粘弹性、蠕变行为和循环加载进行更全面的长期研究，以更好地理解长期材料性能和潜在失效模式。
在过去20年中，材料科学和制造技术的进步催生了几种坚韧、柔韧的材料，源自天然来源（胶原蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白等）和合成来源（聚乙二醇、聚乳酸、聚氨酯等），应用于TAVI瓣膜开发，其力学性能可能超过天然瓣膜。例如，Courtney等人通过静电纺丝技术使用聚（酯氨酯）脲成功模拟了天然心脏瓣膜的力学各向异性。通过调整纤维取向和改变纺丝速度，他们实现了与天然瓣膜密切相似的各向异性力学性能。然而，没有证据表明这些创新已转化为具有正确形状、血流动力学和耐久性的功能性心脏瓣膜用于TAVI应用。将力学各向异性整合到复杂的心脏瓣膜几何形状中以更好地模拟天然瓣膜功能存在显著的空间和需求。3D打印、熔体电写、旋转喷射纺丝和其他微细加工技术等先进制造工具为实现这一目标同时保持性能和确保长期耐久性提供了有前景的途径。例如，Vernon等人使用熔体电写（MEW）制造了具有定制纤维取向的组织支架，以模拟天然瓣膜中的胶原蛋白分布和取向。值得注意的是，该支架表现出与猪心脏瓣膜相似的屈服应变、滞后和松弛行为，展示了在心脏瓣膜工程中实现结构和力学仿生的重大一步。然而，将其制成瓣膜形状并固定在支架上而不损害结构和力学各向异性的转化方面仍待研究。
**抗钙化性能**
钙化的特征在于钙离子在瓣叶上逐渐积累，导致其硬化、固定和随后的结构失效。天然心脏瓣膜钙化的潜在机制至今尚未完全阐明，因为它取决于多种因素，包括遗传、诱导应力、衰老和炎症。另一方面，生物假体瓣膜（主要来源于戊二醛固定的牛和猪心包）的钙化机制已被广泛研究。尽管这些生物假体瓣膜在临床环境中被广泛使用，但它们易于发生长期钙化，限制了其在较年轻或更活跃患者中的应用。减轻生物假体瓣膜钙化的努力主要集中于替代交联策略，如替换已知促进钙化的戊二醛。非戊二醛交联剂，如环氧化合物，在大鼠皮下模型中与戊二醛处理的组织相比已显示出显著减少钙化的效果。然而，尽管取得了有前景的进展，但完全预防生物假体瓣膜中的钙化仍然难以实现，因为钙化不仅受材料化学成分的影响，还受其表面性质、形态和微观结构特征的影响。即使是化学惰性材料也可能因表面粗糙度或多孔结构促进离子锚定而发生钙化，这些结构作为矿物沉积的成核位点。
合成聚合物心脏瓣膜因其非生物组成而在抗钙化方面具有明显优势。例如，由硅酮基聚氨酯（CarboSil?）制成的瓣膜在植入大鼠六周后，与戊二醛固定的牛心包瓣膜相比，显示出极小或没有钙化。这突显了聚合物瓣膜在克服生物假体瓣膜相关钙化问题方面的潜力。除材料组成外，表面改性在控制矿物沉积方面显示出显著前景。例如，涂覆丝素蛋白（SF）的牛心包在体外钙化测定中未显示钙化迹象。在另一项体内研究中，植入大鼠的静电纺SF/PU（聚氨酯）贴片在三个月内未显示任何钙化迹象。类似地，使用聚己内酯（PCL）和SF制成的支架显示出远低于临床使用的猪心包的钙化水平。
尽管取得了这些进展，钙化仍然是一个主要挑战，阻碍了生物假体瓣膜在更年轻和更多样化患者群体中的更广泛采用。使用对生物信号惰性的可生物相容定制聚合物可以成为生物组织瓣膜的有吸引力的替代方案。此外，通过先进聚合物化学进行表面修饰为增强当前生物假体瓣膜的性能和寿命提供了一条有前景的途径。
**耐久性**
耐久性是决定瓣膜是优于患者寿命还是需要再次手术干预的关键因素之一。根据ISO 5840标准，心脏瓣膜必须承受至少2亿次循环（相当于5年）才能被认为适合临床使用。目前，生物假体瓣膜是TAVI手术中使用最广泛的瓣膜，临床数据支持植入后5至8年的可靠性能。虽然这种耐久性水平对于老年或高风险患者可能足够，但对于年轻患者群体仍然不足，因为延长瓣膜寿命至关重要。因此，提高生物假体瓣膜的耐久性是扩展TAVI治疗至年轻患者的紧迫目标。尽管有许多旨在提高生物假体瓣膜性能的研究，但超过8年的临床数据仍然有限。
另一方面，聚合物瓣膜在体外测试中显示出优越的耐久性，一些研究报告存活高达13亿次循环，相当于30年的寿命。尽管聚合物瓣膜显示出显著更高的体外耐久性，但进一步优化瓣膜以适应TAVI手术及其转化结果非常有限。例如，几种由聚碳酸酯氨酯制成的瓣膜在加速体外研究中显示出6亿至10亿次循环的耐久性，但其向TAVI手术的转化至今尚未见报道。除固有材料性能外，外部因素如卷曲和瓣膜-支架整合显著影响瓣膜耐久性。特别是卷曲，对瓣膜小叶施加大量机械应力，影响长期性能。例如，对心包瓣膜的研究表明，卷曲至较小直径可导致拉伸强度降低近50%，直接损害耐久性。不幸的是，许多关于耐久聚合物瓣膜的研究未包括卷曲效应和支架整合过程等关键参数，而这些对于理解其用于TAVI手术的可行性至关重要。
**卷曲**
卷曲是TAVI手术中一个必要的术前步骤，其中安装在金属支架上的瓣膜被缩减至较小直径（通常从23 mm至5 mm）以利于基于导管的输送。临床研究表明，在TAVI手术过程中瓣膜保持卷曲状态约20至60分钟。虽然这对于手术成功是必要的，但这种暂时但强烈的机械压缩可对瓣膜小叶施加大量应力，可能加速结构退化或失效。卷曲的不利影响已被广泛记录，特别是在生物假体瓣膜中。研究表明，卷曲过程中施加的高机械应力可对心包小叶造成不可逆损伤。例如，卷曲的心包组织表现出显著的结构退化，通过扫描电子显微镜（SEM）观察到的表面缺陷和微尺度裂纹可证明这一点。此外，瓣膜小叶起皱和开裂的程度随着卷曲直径的减小而增加，进一步损害瓣膜完整性。减少卷曲时间和避免极端直径缩减已被提出作为减轻生物瓣膜结构损伤的策略。另一方面，由硅酮-聚碳酸酯-氨酯制成的主动脉瓣在卷曲时没有显示出显著的表面损伤，证明了聚合物瓣膜在克服卷曲挑战方面的潜力。
与此同时，聚合物瓣膜因其优越的体外耐久性而成为有前景的替代品。几种聚合物瓣膜设计已展现出卓越的寿命，在加速磨损条件下存活数百万次循环。然而，尽管有其潜力，转化途径中仍存在一个关键差距：许多这些研究缺乏全面的卷曲分析，而这对评估瓣膜在真实TAVI应用中的适用性至关重要。没有卷曲数据，很难预测聚合物瓣膜在TAVI手术固有的机械应力下将如何表现。未来的研究必须通过系统评估聚合物瓣膜的卷曲性能来解决这一差距。理解卷曲诱导应力、瓣膜小叶完整性和长期耐久性之间的相互作用对于将聚合物瓣膜技术从实验台推进到病床至关重要。通过优化瓣膜材料和设计以提高卷曲恢复能力，可能克服当前生物假体瓣膜的一个主要限制，为下一代TAVI解决方案铺平道路。然而，大多数可获得的聚合物瓣膜临床数据仅限于几个月，且患者仍在接受抗凝治疗。因此，其替代生物瓣膜的潜力必须通过长期临床研究来证明，以将其推荐给更年轻和低风险的患者群体。
**瓣膜-支架整合**
支架组成和设计在TAVI手术中起着重要作用，不仅控制输送机制，还影响瓣膜血流动力学和长期耐久性。尽管其重要性，这一方面在当前文献中经常被忽视。支架材料和设计的选择直接决定了展开机制，无论是通过自膨胀还是球囊扩张。例如，不锈钢和钴铬支架通常需要球囊扩张，而基于镍钛诺的支架通过自膨胀展开。此外，通过球囊扩张输送的铼基支架比传统支架强2至3倍，提供改善的射线可见性和减小的输送系统尺寸（即Siegel TAVR）。将瓣膜与支架整合是确保结构完整性和最佳血流动力学性能的关键制造步骤。大多数由动物组织制成的生物假体瓣膜通过精确缝合固定到支架框架上以维持长期耐久性。然而，缝合需要高程度的工艺技能且无法自动化，从而增加了制造成本。在减少缝合数量以最小化整合期间组织损伤方面已取得一些进展。除了缝合之外，由聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）制成的密封袖带或裙边被纳入商业装置中，如SAPIEN XT（Edwards Lifesciences）和DurAVR?（ANTERIS Technologies），以减少TAVI手术中常见的并发症——瓣周漏。此外，DurAVR?瓣膜被设计为从单块牛心包组织模拟天然主动脉瓣几何形状。通过缝合整合到支架上的单片组织瓣膜在血流动力学性能方面优于当前装置，如SAPIEN 3、Evolut PRO、Navitor和ACURATE neo 2。
传统缝合的一种新兴替代方案是直接在支架框架上制造瓣膜，这是一种无缝合方法，有可能消除与缝合相关的错误并最小化额外密封裙边的需求。然而，这种方法需要支架材料和聚合物瓣膜小叶组件之间的谨慎协同作用以实现可靠的粘附，这在许多现有设计中是一个挑战。一种创新解决方案涉及使用粘附促进剂来增强支架-小叶结合。例如，3-氨基丙基三乙氧基硅烷（γ-APS）被用作偶联剂，将多面体低聚倍半硅氧烷（POSS）和聚（碳酸酯-脲）氨酯（PCU）组成的混合聚合物粘合到镍钛诺支架上。这种方法将粘合强度提高了三倍，产生了一种无缝合瓣膜，可承受超过4亿次循环而无显著机械下降。尽管有这些有前景的结果，对无缝合瓣膜技术的进一步研究仍然有限。值得注意的是，Foldax Tria和TRISKELE瓣膜等装置已采用无缝合设计用于聚合物TAVI瓣膜。然而，其制造过程的详细描述仍未公开，可能是由于专有考虑。展望未来，解决支架和瓣膜材料之间的整合挑战，以及确保在卷曲和循环加载条件下牢固附着，对于推进无缝合瓣膜技术至关重要。
**从材料角度看当前TAVI瓣膜**
尽管已探索了多种材料用于制造主动脉瓣，但由于前述章节讨论的固有复杂性，只有有限数量的成功TAVI装置被转化到临床实践中。科学家、工程师、介入心脏病专家和外科医生的共同努力已产生了少量来自不同来源的TAVI瓣膜，目前处于临床前和临床试验阶段。从材料角度来看，它们可分为生物TAVI瓣膜和聚合物TAVI瓣膜，如下所述。
**生物TAVI瓣膜**
生物TAVI瓣膜主要来源于动物组织，如牛或猪心包。首次成功的人类TAVI瓣膜植入使用了一个由牛心包制成的三叶瓣膜，安装在不锈钢框架上，通过股动脉球囊扩张导管输送。尽管初步成功，但为期两年的随访研究揭示由于瓣周漏导致的轻度至重度主动脉瓣反流。此外，当时的体外耐久性测试显示其寿命仅为1亿次循环，限制其用于高风险老年患者。
此后，生物TAVI瓣膜在材料改进和支架设计方面都经历了显著变化，使其成为主动脉瓣狭窄治疗的首选治疗选择。其中，SAPIEN 3、SAPIEN 3 Ultra和SAPIEN 3 Ultra RESILIA是Edwards Life Sciences开发的知名TAVI瓣膜。这些瓣膜来源于牛心包，附着在带聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）裙边的球囊扩张支架上，旨在最小化瓣周漏（PVL）。Edwards Life Sciences的最新版本是SAPIEN X4，其采用了RESILIA组织，这是一种经增强抗钙化技术处理的下一代牛心包，以提高长期耐久性。三叶RESILIA组织附着在低框架高度的球囊扩张铬钴框架上，具有较大的网格以方便冠脉通路，而改进的PET裙边进一步减少瓣周漏。SAPIEN X4仍在临床评估中，尚未商业可用。
Myval Octacor是另一种由牛心包制成的TAVI装置，附着在球囊扩张镍钴合金框架上。抗钙化通过专有的AntiCa-Merils技术实现，PVL通过PET裙边减轻。类似地，DurAVR是另一种由牛心包制成的装置，通过缝合附着在短球囊扩张铬钴框架上。与Sapien X4和Myval Octacor一样，使用PET裙边减少瓣周漏，框架的大开放网格便于冠脉通路。它由经专有ADAPT组织工程工艺处理的单块生物组织制成，以获得所需的强度和弹性并具有抗钙化性能。Inovare是另一种基于牛心包的TAVI装置，在巴西商业可用。它由单张牛心包在球囊扩张铬钴框架上制成，但交联机制和抗钙化技术尚未公开。使用单张材料最小化了心包缝合数量，缝合是可能损害瓣膜耐久性的潜在因素。
Medtronic（明尼阿波利斯，明尼苏达州）以其Corevalve、Evolut R、Evolut Pro、Evolut Pro +和Evolut FX装置开创了自膨胀生物TAVI瓣膜。所有这些均由猪心包缝合到镍钛诺框架上制成。最新版本具有外部猪心包包裹层，旨在减少PVL，解决早期模型中观察到的局限性。Boston Scientific的ACURATE Prime和ACURATE neo2瓣膜在自膨胀镍钛诺框架上采用猪心包，并结合由猪组织制成的内外裙边以进一步最小化PVL。ACURATE neo2在未能显示优于Sapien或Evolut等商业可用瓣膜的性能后被停产。其他值得注意的装置包括Navitor Titan、TaurusElite、SinoCrown、ALLEGRA?和JenaValve，所有这些都使用附着在自膨胀金属支架上的牛或猪组织，并带有外部组织包裹以减少PVL。其中Jena valve用于主动脉瓣反流（因此设计用于植入非钙化主动脉组织），而TaurusElite和SinoCrown目前仅在中国可用。总之，尽管动物组织在生物TAVI瓣膜中广泛使用，但有关组织处理过程和抗钙化交联技术的详细细节通常是专有技术且不公开披露。虽然大多数生物瓣膜依赖缝合将瓣膜附着到支架框架上，但这引发了对长期耐久性和制造复杂性的担忧。此外，缝合需要熟练的工艺技能且不易自动化，导致生产成本增加。尽管已努力减少缝合数量以减轻组织损伤，但仍需进一步创新。开发无缝合整合方法和生物惰性表面涂层以增强抗钙化性和耐久性代表了未来研究的一个有前景的方向。
**聚合物TAVI瓣膜**
聚合物材料在医疗行业中被广泛研究和应用，因为它们通过控制材料的分子结构提供了物理化学性能的精确可调性。与生物瓣膜相比，聚合物瓣膜在抗钙化性和体外耐久性方面具有巨大优势。已探索了多种聚合物用于TAVI瓣膜的开发，从聚硅氧烷、聚氨酯、苯乙烯三嵌段共聚物等。然而，只有少数成功转化到临床前和临床测试阶段。
Polynova-2 TAVI是由Stony Brook University和Polynova Cardiovascular Inc.开发的一个突出例子，基于其先前的Polynova外科瓣膜。瓣膜小叶由新型聚异丁烯基共聚物通过高温（220°C）和高压（4吨）真空压缩模塑制成。瓣膜小叶通过缝合附着到镍钛诺支架框架上，显示出优异的血流动力学和抗钙化性能。然而，据报道400百万次循环的耐久性未在支架整合瓣膜上测试，引发对其临床可行性的担忧。Polynova-2 TAVI仍处于临床前/实验台开发阶段。
在伦敦大学学院（UCL），研究人员开发了一种名为TRISKELE的TAVI装置，使用由多面体低聚倍半硅氧烷（POSS）和聚（碳酸酯-脲）氨酯（PCU）组成的混合聚合物。瓣膜小叶和密封袖带通过18 wt%聚合物溶液的机器人浸渍涂覆制造。虽然该装置在绵羊模型中显示出优于SAPIEN XT（Edwards Lifesciences）和CoreValve（Medtronic）等生物瓣膜的血流动力学性能，但附着机制的细节仍未公开，可能是由于知识产权保护。首次人体试验的招募预计在2023年进行，但未见更新报道。
Foldax开发了一种名为Foldax Tria的聚合物TAVI瓣膜。他们采用一种称为LifePolymer的硅酮基聚氨酯脲（SiPUU）来制造瓣膜小叶，因为其具有生物稳定性、机械强度和抗蠕变性。LifePolymer被无缝整合到自膨胀镍钛诺框架中，并已在绵羊模型中成功测试。最近，Stanfield等人报告了该装置的全面临床前结果，其成功完成了2亿次循环的疲劳测试而无断裂或变形。在一项涉及九只动物（六例成功植入）的90天绵羊研究中，瓣膜表现出稳定的血流动力学、无溶血、植入时无瓣周漏，并且至关重要的是，取出时无钙化。此外，Foldax LifePolymer在二尖瓣位置手术植入一年后显示出令人鼓舞的临床结果，无钙化和无结构性瓣膜退化。
另一个值得注意的进展是InFlow瓣膜，由波兰团队创造的混合聚合物TAVI装置。三叶设计 incorporates 聚氨酯-碳酸酯（PU）和聚碳酸酯-硅酮（PUS）附着在钴铬框架上，但确切的附着方法仍未公开。绵羊植入后评估显示180天后某些病例出现血栓和少量钙化。InFlow聚合物瓣膜处于临床前阶段，体外耐久性超过20年，超过传统生物瓣膜，使其成为年轻患者的潜在候选者。上海以心医疗（中国）首次将名为SIKELIA?的基于合成聚合物的TAVI瓣膜植入一位80岁患者体内。随后已植入12名患者，12个月后的随访研究显示良好的血流动力学且无副作用。其装置中的瓣膜小叶由称为BioDura?的聚氨酯基纳米复合材料制成，无缝合附着到镍钛支架上，这可促进规模化生产。然而，确切的制造方法仍未公开。除了可规模化生产外，与当前市场上的生物假体心脏瓣膜相比，聚合物瓣膜还可以提供优越的体外耐久性、精确的质量控制和较低的生产成本。
除了已达到临床前和临床试验阶段的材料外，还有一些值得注意的研究采用了创新方法来制造TAVI瓣膜。例如，Guo等人在镍钛诺框架上的聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚酰胺6（PET-PA6）织物上通过紫外光交联聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）水凝胶开发了一种TAVI瓣膜。这项研究显示出优异的血流动力学和防污性能；然而，没有关于该装置耐久性的详细信息来展示其未来潜力。在另一项研究中，Motta等人使用聚焦旋转喷射纺丝模拟胶原纤维结构，使用由聚乳酸（PLA）和聚己内酯（PCL）制成的混合聚合物。纤维状小叶被缝合到镍钛诺支架框架上并植入大鼠进行短期体内评估。作者报告大鼠无不良反应并观察到稳定的血流动力学性能。然而，体内评估仅限于1小时的持续时间，长期耐久性仍不确定。
超越传统瓣膜与金属支架整合的方式，Chen等人开发了一种新的制造方法来制造具有连续支架-小叶界面的聚醚醚酮（PEEK）基心脏瓣膜。不同于手动缝合小叶（这会引起局部应力集中），该研究引入了一种改进的真空成型方法，将50 μm厚的半结晶PEEK小叶同时成型并热焊接到复合框架上。虽然这种方法可实现快速制造并改善支架-小叶结合，但进一步优化以克服早期塑性变形迹象和耐久性问题仍有待探索。
尽管许多聚合物瓣膜在加速磨损测试（AWT）中表现出令人印象深刻的体外耐久性，但只有少数已进展到临床前（Polynova-2 TAVI、TRISKELE、InFlow）和临床试验（Foldax Tria、SIKELIA?）阶段。注意到的一个有趣趋势是，所有已达到临床前和临床试验阶段的聚合物瓣膜都采用了无缝合技术进行瓣膜-支架整合。这表明未来的研究应侧重于开发可生物相容的粘合剂，以促进更强的瓣膜-支架附着和无缝整合，从而推进聚合物TAVI瓣膜的商业可行性。
**结论与未来展望**
在本综述中，我们讨论了通过微创TAVI手术治疗主动脉瓣狭窄的最新进展，重点关注材料科学的视角。在开发与TAVI手术兼容的天然和合成材料心脏瓣膜方面已取得重大进展。显而易见，源自动物组织的生物瓣膜已被广泛商业化，其使用仍比合成瓣膜更普遍。然而，其有限的抗钙化性能和较长期的耐久性阻碍了更广泛的应用，特别是对年轻患者。采用新技术（如表面涂层以增强抗钙化性能和生物友好型交联方法以提高瓣膜耐久性）存在显著空间。
另一方面，聚合物瓣膜在体外测试时显示出优越的抗钙化性和耐久性。尽管有这些优势，大多数聚合物瓣膜由于卷曲稳定性和瓣膜-支架整合等挑战尚未见临床转化。迄今为止，只有三种聚合物TAVI装置已达到临床试验阶段，突显了瓣膜制造与可折叠支架设计整合方面的显著差距。未来的研究应侧重于实现无缝瓣膜-支架整合的创新制造方法。此外，开发生物相容性粘合剂以增强瓣膜和支架材料之间的协同作用可加速合成TAVI瓣膜的商业化。
总体而言，材料科学基础、工程设计和先进制造方法的进步已产生了少量TAVI装置。TAVI瓣膜小叶材料正从 exclusively 戊二醛固定的牛/猪心包积极向工程化聚合物和混合平台过渡，旨在提高耐久性、减少钙化和血栓形成，并实现更薄的小叶以获得更好的血流动力学。然而，对聚合物瓣膜未知体内血栓形成性的详细分析仍有待解决。尽管由于生物瓣膜设定的高安全性和性能标准，聚合物瓣膜在临床采用方面面临重大挑战，但近期聚合物瓣膜（来自Foldax， Inc.）的临床证据显示了积极的结果。这表明未来专注于聚氨酯基混合材料，结合稳健的支架整合机制和可规模化的生产策略，在扩大其用于年轻患者和满足未来需求方面具有巨大潜力。
