《Journal of Gastrointestinal Cancer》：Evidence Gap in Managing Lateral Pelvic Lymph Nodes in Rectal Cancer: a Systematic Review of Radiation Boost Strategies
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目的：侧方盆腔淋巴结（LPLN）受累是局部进展期直肠癌（LARC）患者局部复发的重要预测因素。虽然侧方盆腔淋巴结清扫术（LPLND）在一些国家常规用于处理可疑淋巴结，但其与较高的并发症发生率相关，且未在西方实践中广泛采用。在新辅助放化疗（nCRT）期间对受累L
目的：侧方盆腔淋巴结（LPLN）受累是局部进展期直肠癌（LARC）患者局部复发的重要预测因素。虽然侧方盆腔淋巴结清扫术（LPLND）在一些国家常规用于处理可疑淋巴结，但其与较高的并发症发生率相关，且未在西方实践中广泛采用。在新辅助放化疗（nCRT）期间对受累LPLN实施放射加量（剂量递增）已成为一种潜在的非手术替代方案。尽管对临床受累LPLN实施放射加量的应用日益增多，但界定其安全性、肿瘤学获益及其相对于LPLND作用的相关证据仍然有限。
方法：按照PRISMA指南对MEDLINE、EMBASE、ClinicalTrials.gov和Cochrane数据库进行了系统性检索。纳入标准为研究报告了在nCRT背景下专门针对放射学可疑LPLN的放射剂量递增结局。
结果：共纳入10项回顾性队列研究，涵盖482例接受放射加量的患者。加量剂量范围为35.0至60.2 Gy。各研究中2–3级毒性发生率为28.0%至39.3%，仅一项研究报告了1例4级不良事件。在各研究中，报告的淋巴结缓解率为62.3%至100%。比较性研究表明，放射加量可能改善局部控制并降低LPLN复发。
结论：当前回顾性证据表明，对受累LPLN进行放射剂量递增是一种有前景的治疗策略；然而，现有数据受回顾性研究设计和显著临床异质性的限制。鉴于缺乏前瞻性证据且当前指南缺乏共识，仍存在重要的证据空白。有必要开展设计良好的前瞻性试验，以明确LPLN加量相对于LPLND的作用。
**引言**
在局部进展期直肠癌（LARC）患者中，侧方盆壁因侧方盆腔淋巴结（LPLN）受累而成为常见的局部区域复发部位。新辅助治疗后持续增大的LPLN与侧方盆腔复发风险显著相关，短径≥7 mm的淋巴结报告复发风险为15%，提示需要有效策略改善淋巴结控制。涉及LPLN（尤其是髂内和闭孔淋巴结区域）的处理策略仍存在争议，亚洲中心与欧洲及北美中心之间存在显著差异。在亚洲许多地区，盆腔淋巴结受累通过全直肠系膜切除术（TME）联合预防性盆腔淋巴结清扫术（LPLND）来处理。相比之下，西方中心采用新辅助放化疗（nCRT）方案后行TME。在西方，LPLND仅用于影像学证据显示淋巴结受累的病例，通常定义为短轴直径≥7 mm的淋巴结。新兴证据也提示形态学特征（如内部不均质、脂肪门消失、圆形和不规则边缘）可能预测淋巴结受累。然而，既往研究也表明，基于淋巴结大小和形态学特征选择LPLND患者可能不准确。此外，LPLND相较于单纯TME术式具有更高的并发症发生率和更长的住院时间，因此恰当选择患者至关重要。在当前新辅助实践中，这些侧方盆腔淋巴结通常位于标准盆腔放射野内，但往往位于仅覆盖原发肿瘤和受累直肠系膜淋巴结的同步整合加量（SIB）体外照射野之外。图1展示了本机构的方法，即对放射学可疑LPLN选择性给予额外SIB，突出剂量递增的解剖学依据及在不进行手术清扫的情况下改善局部控制的潜在机会。
**方法**
本系统综述依据PRISMA指南进行。综述方案已在PROSPERO注册（NIHR CRD420251087553）。2025年7月使用MEDLINE (Ovid)、EMBASE (Ovid)、Clinicaltrials.gov和Cochrane Reviews数据库进行文献检索。检索结果限于英文文献。参考文献使用EndNote软件（21.5版；Clarivate Analytics，费城，宾夕法尼亚州，美国）管理。去除重复文献后，对所得标题和摘要进行资格筛选。各数据库的检索策略见补充表1。两位共同作者按照PRISMA指南顺序独立筛选研究。若研究报告了使用任何形式的RT加量（包括SIB或序贯加量策略）治疗LPLN，并提供至少以下结局之一的可提取数据，则视为符合条件：毒性、剂量学、淋巴结缓解、生存或复发。排除标准包括：非英文发表、缺乏可提取数据、仅以会议摘要形式发表。资格评估后，检索所有潜在相关的全文文章进行详细审查。同时手工检索纳入研究的参考文献列表以识别额外的合格论文。数据提取由两名评审者使用预试提取表独立完成。任何不一致均通过讨论和共识解决，以确保准确性和可重复性。提取的数据包括研究特征（作者、年份、国家、设计、样本量）、患者人群、RT加量技术细节、比较组（如适用）和报告结局。关键肿瘤学终点包括总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、无进展生存期（PFS）、无转移生存期（MFS）、局部区域控制和LPLN缓解。同时系统收集剂量学和治疗相关毒性数据。鉴于研究设计和结局测量的异质性，采用叙述性综合方法总结研究结果，重点关注LPLN剂量递增的可行性、安全性和肿瘤学疗效。方法学质量和偏倚风险由两名评审者独立评估，不一致通过共识解决。由于纳入异质性研究设计，采用了两种经过验证的工具。纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）用于评估比较性研究，涵盖三个领域：选择（最高4分）、可比性（最高2分）和结局（最高3分），最高可得9分（表1）。相反，非随机研究方法学指数（MINORS）清单仅使用8个非比较性条目（最高可得16分），用于评估单臂研究（表2）。
**结果**
文献检索发现一项正在进行的随机对照试验，该试验研究使用SIB技术对放射学受累LPLN进行放疗加量的作用。该试验的结局包括病理完全缓解（pCR）率、手术复杂性和毒性。在本综述纳入的合格研究中，所有均为回顾性队列研究。这些研究的NOS和MINORS评分分别见表1和表2。三项比较性研究达到了纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）最高分9/9，两项研究得分为8/9。根据美国医疗保健研究与质量局标准，这些评分表明方法学质量良好。使用MINORS评估的非比较性回顾性研究得分在11至12分之间（最高16分），表明总体方法学质量良好。然而，没有研究达到MINORS最高分，主要原因是所有研究均为回顾性，且没有研究报告前瞻性样本量计算以确保充分的统计功效。本综述纳入的所有研究总结见表3。
*研究特征*
本综述纳入来自5个不同国家的研究。40%（n=4）的研究来自中国，30%（n=3）来自美国。所有研究中共有482例LARC患者接受了针对LPLN的RT加量；其中最大贡献来自Li等人（n=83）。含加量在内的总治疗剂量范围为35.0 Gy至60.2 Gy。所有研究均使用SIB，尽管部分患者接受了序贯加量。仅有六项研究报告了计划靶区（PTV）边缘，范围为5 mm至15 mm。毒性是最常报告的结局指标，90%（n=9）的研究报告了不良事件常用术语标准（CTCAE）或放射治疗肿瘤学组（RTOG）分级的毒性结局。50%（n=5）的研究报告了与RT加量相关的OS，40%（n=4）报告了DFS，30%（n=3）报告了LPLN缓解率。
*LPLN缓解、局部控制和局部复发*
三项研究报告了RT加量后的LPLN缓解结局，结果各异。Li等人虽未定义淋巴结缓解，但其在23例LPLN≥7 mm的非手术患者队列中报告了100%的淋巴结缩小率。Nayak等人使用具体定义，将“良好缓解者”归类为新辅助治疗后淋巴结缩小至<5 mm者，报告缓解率为62.3%。两项研究对侧方盆腔“可疑”淋巴结的定义不同，Li等人采用≥7 mm的阈值，Nayak等人采用≥5 mm，且形态学特征各异。Pang等人同样将缓解定义为缩小至<5 mm，比较了SIB与非SIB患者的淋巴结缓解，发现接受淋巴结加量的队列缓解率更高（72.9%对48.9%，p=0.007）。三项研究报告了局部控制相关结局。Büttner等人报告局部控制率为100%，定义为其剂量递增病灶在影像学上无进展，但未明确该结局的随访持续时间。Hartvigson等人使用类似定义报告1年局部控制率为90%。Meldolesi等人提供了接受RT加量患者与未接受患者之间的比较数据：3年和5年局部控制率分别为99%对88%和97%对86%，有利于RT加量组（p=0.026）。在局部控制方面，多项研究报告了局部和LPLN复发结局。在Geng等人队列中，1年无局部复发，2年局部复发率仅为2.4%，且在接受RT加量的盆腔淋巴结引流区未报告复发。同样，Pang等人报告非SIB nCRT和非SIB nCT队列的侧方局部复发率分别为20.4%和31.6%，而SIB治疗组仅为2.3%（p<0.001）。Li等人显示了RT加量淋巴结的直接获益，SIB和非SIB组的2年LPLN再生长率分别为0%和10.8%（p=0.024）。Chen等人报告治疗后3年无LPLN复发。Hassanzadeh等人也报告RT加量队列的区域复发率较低（7%对25%）。
*生存*
两项研究比较了SIB治疗与非SIB治疗队列的OS。Chen等人发现3年OS率为90.04%对83.33%（p=0.890）；Meldolesi等人报告SIB治疗与非SIB治疗队列的3年OS率为96%对85%（p=0.006）。Hartvigson等人报告其队列的1年OS率为90%。Geng等人报告1年和2年DFS率分别为89.9%和74.6%。Meldolesi等人比较了RT加量组与未加量组的3年和5年DFS率，RT加量组表现显著更好（3年91%对73%；5年88%对68%，p=0.03）。同一研究还报告RT加量组在3年和5年的MFS结局更优（91%对82%；91%对75%，p=0.04）。
*毒性*
尽管九项研究报告了毒性结局，但七项使用CTCAE分级。然而，由于报告方法的异质性，包括区分SIB相关毒性和总体治疗毒性的不一致，以及部分研究未分离急性和晚期事件，无法对毒性数据进行荟萃分析。尽管如此，单项研究结果仍为LPLN剂量递增的安全性提供了有价值的见解。Büttner等人显示观察到的3级毒性均不归因于RT加量。Hartvigson等人记录了仅一例3级事件（会阴皮炎和贫血）直接与RT加量相关。Nayak等人观察到与放射加量最相关的毒性为湿性脱屑和小肠结肠炎，发生率均为4.3%。Pang等人提供了RT加量组与传统nCRT组之间3/4级毒性差异的比较证据，显示加量组事件率更高（29.1%对16.6%），但无统计学意义（p=0.121）。同样，Chen等人显示SIB治疗与非SIB治疗患者的CTCAE分级毒性率无显著差异。Hassanzadeh等人虽未专门报告RT加量队列的急性分级毒性事件，但报告了10%的慢性3级和3.33%的4级毒性事件，后者为小肠梗阻病例。危及器官（OAR）约束的报告在各研究中不一致。在描述之处，OAR考虑包括小肠、乙状结肠、膀胱、股骨头和盆腔软组织的剂量暴露。Hassanzadeh等人明确了计划目标，包括小肠最大剂量<25 Gy、膀胱最大剂量<38 Gy、膀胱V20 Gy<15 mL和股骨头V30 Gy<10 mL，其中小肠约束被视为强制性。Pang等人报告了具体计划约束，包括肠袋V50≤5%、膀胱V50≤50%和股骨头V50≤5%，而Geng等人报告OAR约束基于QUANTEC建议。Hartvigson等人报告了LPLN加量后小肠、膀胱和股骨头的可接受剂量；Nayak等人强调需要超过中位32个月的更长随访，以评估潜在晚期毒性，包括膀胱炎和肠穿孔，具体取决于加量淋巴结与周围危及器官的邻近程度。除直接治疗相关毒性外，Li等人评估了淋巴结RT加量对术后结局的潜在影响，报告加量组和未加量组的总体并发症发生率无统计学显著差异（21.8%对12.2%，p=0.198），尽管加量组观察到数值较高的并发症率。
**讨论**
本综述结果表明，对LARC中放射学受累LPLN进行放射加量在技术上是可行的，且在选定患者中似乎具有可接受的安全性。在纳入的回顾性研究中，报告毒性率普遍较低，并观察到局部控制改善和侧方盆腔复发减少；然而，鉴于患者选择、治疗方法和结局定义方面的异质性，这些发现应谨慎解读。重要的是，该策略与直肠癌器官保留和微创管理方法的更广泛转变相一致。当前证据提示，对受累LPLN进行选择性剂量递增可能是一种有前景的策略，值得进一步研究，但其临床获益仍需在前瞻性研究中确立。尽管多项研究显示了RT加量在实现淋巴结缓解方面的获益，但报告缓解率从62.3%到100%不等。这种差异可能反映了影像学定义淋巴结受累的差异，而非治疗效果的差异。报告较低缓解率的研究纳入了≥5 mm且具有可疑特征的淋巴结，可能捕获了实际恶性受累率较低的更广泛人群。相比之下，较高缓解率见于使用更选择性≥7 mm阈值的研究，与当前指南建议更为一致。这支持了更严格、标准化的影像学标准可以改善研究间的可比性并更准确反映治疗效果的观念。本综述纳入的比较性研究应在存在大量潜在选择偏倚和残余混杂的背景下进行解读。选择接受LPLN加量的患者可能在某些方面与对照组存在系统性差异，包括基线淋巴结特征、淋巴结疾病程度、对新辅助治疗的反应、化疗方案、手术管理策略、机构治疗方案和其他预后因素。重要的是，比较队列在基线疾病特征方面并不总是与加量组等同。例如，在Chen等人和Hassanzadeh等人的研究中，未加量队列的患者没有放射学受累LPLN，而加量队列则专门包括具有可疑或受累LPLN的患者。此外，部分研究观察到新辅助治疗策略的差异，包括新辅助化疗与新辅助放化疗的使用差异。这些因素可能独立影响肿瘤反应和肿瘤学结局，使得难以将观察到的差异单纯归因于放射加量。此外，缺乏明确和标准化的放射学可疑淋巴结定义不仅给研究报告带来模糊性，也给LPLND的临床决策带来模糊性。在此情况下，RT加量可能作为更实用、创伤更小的替代方案，尤其是在不具备LPLND手术专业知识的中心。在个案基础上，该策略可能有助于减轻清扫术相关的并发症。在进行比较分析时，这些研究的回顾性本质通常意味着缺乏标准化治疗方案或统一的基线特征。例如，在Li等人的研究中，尽管SIB-IMRT与显著更低的2年局部复发率相关（0%对10.8%，p=0.024），但该队列中接受同期CapOx化疗的患者比例显著更高。同一研究还报告加量组术后并发症率更高，尽管无统计学意义。这一观察引入了重要的临床考虑。放疗后的盆腔手术往往由于放射诱导的纤维化、组织粘连和正常解剖层面丧失而技术要求更高。当侧方盆腔区域接受更高放射剂量时，这些变化可能进一步加剧。理论上，在需要挽救性LPLND或盆腔脏器切除术（尤其涉及侧方盆壁）的情况下，RT加量可能增加手术难度和围手术期并发症。来自放疗后非脏器切除性盆腔手术的证据提示技术复杂性和并发症率增加。然而，目前文献中尚无直接证据在脏器切除手术背景下证实或反驳这一担忧，这凸显了需要进一步研究的另一领域。在各研究中，同步整合加量（SIB）是主要的剂量递增技术，仅一项研究也报告了序贯加量方法的使用。SIB的主导地位与当代放疗实践一致，其中SIB被广泛用于在不延长总治疗时间的情况下实现剂量递增。然而，没有研究直接比较SIB与序贯加量用于LPLN照射，因此现有证据不足以确定哪种技术在肿瘤学或毒性结局上更优。纳入研究中影像引导技术的报告有限。Büttner等人使用每日锥形束CT（CBCT）图像引导进行治疗实施，而Hassanzadeh等人和Geng等人使用MRI融合计划CT进行靶区勾画。然而，大多数研究未详细描述图像引导方案，限制了对LPLN加量可重复性和精度的评估。本综述存在若干局限性。首先，检索策略仅限于英文发表，可能引入语言偏倚，并遗漏以其他语言发表的潜在相关研究。此外，不能排除发表偏倚，因为报告良好结局的研究可能比阴性或不明确结局的研究更容易发表。各研究在加量剂量、实施技术、淋巴结受累影像学标准、结局定义和同期化疗方案方面存在相当大的异质性。总剂量和加量方法的广泛差异显著限制了现有证据的普适性。此外，GTVn外扩边缘使用不一致突显了缺乏标准化方法，并强调需要共识指南来指导LPLN加量中的靶区勾画。这些方法学差异限制了本综述结果的普适性，并给数据合并（尤其是淋巴结缓解、OS、DFS和毒性结局）带来了挑战。明确需要制定共识指南，概述RT加量的适应证，包括标准化的影像学受累标准、剂量参数，以及一致报告淋巴结缓解、局部控制和治疗相关毒性等结局。尽管多项研究报告了毒性结局并提供了危及器官（OAR）剂量暴露信息，但专门与LPLN剂量递增相关的毒性结局，包括血管损伤、淋巴水肿和其他晚期盆腔并发症，并未得到一致评估或报告。缺乏OAR约束和LPLN特异性晚期毒性结局的标准化报告，限制了对该方法长期安全性和可重复性的评估。未来前瞻性研究应纳入放疗计划参数、OAR约束和长期毒性结局的详细报告，以更好地界定LPLN加量策略的安全性。
**结论**
尽管当前文献存在局限性，但对受累LPLN进行放疗加量仍是一种有前景的策略，值得进一步前瞻性评估以明确其在优化直肠癌患者结局中的作用。未来研究应聚焦于设计良好的前瞻性试验，直接比较RT加量与LPLND在放射学可疑LPLN患者中的疗效，以确定加量能否在功能后果更少的情况下提供等效的肿瘤学控制。未来试验还应评估功能结局，特别是泌尿和性功能 morbidity，并探索可预测淋巴结放射抵抗性的影像学生物标志物。将这些发现整合到国际指南中对协调全球实践至关重要。此外，制定共识指南对于标准化淋巴结受累的影像学标准、靶区勾画、剂量约束和结局报告至关重要。这些努力将对优化患者选择并将LPLN RT加量整合到基于证据的直肠癌多学科路径中起到关键作用。
