《Frontiers in Immunology》：Risk factors for allergic rhinitis in children: an umbrella review of systematic review and meta-analysis
背景： 本研究评估了与儿童过敏性鼻炎（AR）相关的儿童期风险因素的研究设计质量、潜在偏倚及证据强度，并总结了已识别的主要因素。
方法： 本综述方案已在PROSPERO注册（CRD420251248436）。研究人员系统检索了PubMed、Web of Science、Embase及Cochrane系统评价数据库，检索时间自建库至2025年5月。采用AMSTAR和GRADE工具独立评估方法学质量与证据确定性。
结果： 本综述共识别出75项风险因素：其中22项与儿童AR风险升高相关，7项为保护性因素，46项证据不足以确定关联。总体而言，证据质量为低或极低，仅一项因素得到中等质量证据支持。主要发现表明，生命早期抗生素使用、剖宫产、孕期吸烟、空气污染、ADHD诊断、ASD诊断、川崎病（KD）及母体口服避孕药（OCP）暴露与风险升高相关，而宠物暴露、生牛奶和鱼类摄入、出生顺序≥2及兄弟姐妹数量≥2与风险降低相关。
结论： 本项首次系统综述（Umbrella Review）系统整合了所有关于儿童AR风险因素的Meta分析数据，提供了初步的证据图谱，为未来研究优先筛选候选可干预目标。生命早期食物致敏是唯一具有中等确定性的因素。然而，证据总体确定性较低，亟需更严谨、标准化的原始研究和Meta分析，以加强临床及公共卫生干预的证据基础。
系统综述注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识号CRD420251248436。
1 引言
过敏性鼻炎（AR）是一种累及鼻黏膜的炎症性疾病，患者常见鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞。该病涉及早期和晚期超敏反应，分为间歇性（季节性）或持续性（常年性）AR。全球约5亿人受累，AR是最常见的慢性疾病之一，也是美国儿童中最主要的慢性疾病，造成巨大的经济与健康负担。在儿科患者中，AR对生活质量的影响常不如成人明显，可能表现为疲劳、注意力下降及学习记忆受损，常被家长忽视或误认为行为问题。AR的管理正从症状控制转向基于可调控相关因素的精准预防，以减轻疾病对儿童健康和社会经济结果的双重负担。
多项Meta分析已识别出与儿童AR相关的多种风险因素，包括父母遗传背景、宠物、剖宫产、潮湿环境及其他共病。此外，免疫相关生物标志物如CST1和SERPINB4、肠道菌群及树突状细胞的表观遗传修饰已被证明对儿童AR发病的核心机制至关重要。然而，现有证据仍呈碎片化且不一致。首先，同一风险因素的研究常产生异质性结果；其次，现有系统评价常局限于特定风险因素类别，缺乏对AR风险因素的整体综合；此外，随着方法学进步，证据基础需要当代质量与稳健性评估，特别是对潜在发表偏倚和异质性来源的严格评估。
研究人员对现有Meta分析进行了全面综合，以整合儿童AR风险因素的证据。据研究人员所知，此前尚无系统综述（Umbrella Review）系统评估与儿童AR相关的全谱系因素。本研究的独特贡献在于：（1）首次采用系统综述方法系统整合来自56项Meta分析的75项风险因素证据，覆盖从产前到儿童期的全生命周期暴露；（2）使用AMSTAR和GRADE工具对所有证据进行统一的方法学质量和证据确定性评估，揭示现有证据基础的薄弱点；（3）通过识别证据空白和异质性来源，为未来研究提供明确方向指导；（4）提出基于证据等级的分层预防框架，区分高优先级干预目标、需个体化评估的目标及进一步研究方向。
2 方法与分析
2.1 设计与注册
按照PRISMA指南进行了系统性文献检索、数据提取和分析。本系统综述遵循乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）系统综述证据综合手册的方法学框架。综述方案已在PROSPERO注册（ID: CRD420251248436）。
2.2 纳入标准
考虑了不同种族、地理区域、性别和研究环境中儿童AR的风险因素。当同一风险因素存在间隔超过24个月发表的多个Meta分析时，选择最新发表的研究。若多个Meta分析在24个月内发表，优先纳入包含前瞻性队列研究数量最多的研究；若该标准相同，则选择AMSTAR评分较高的Meta分析。若最新Meta分析未报告剂量-反应分析而其他研究有报告，则两者均纳入数据提取。非英文发表的Meta分析以及基于动物实验或细胞培养模型的研究被排除。
2.3 资料来源
研究人员对PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane系统评价数据库进行了全面检索，涵盖截至2025年5月的所有可用记录。检索聚焦于包含干预性和观察性研究的Meta分析。为确保全面覆盖，研究人员对所选Meta分析的参考文献列表进行了人工检查以发现其他相关研究。
2.4 检索策略
检索策略包括以下术语：（（（“Risk Factors”[Mesh]）或（（（（（（（（（（（（Risk Factor）或（Population at Risk））或（Populations at Risk））或（Risk Scores））或（Risk Score））或（Risk Factor Scores））或（Risk Factor Score））或（Health Correlates））或（Social Risk Factors））或（Social Risk Factor））或（Risk））或（Incidence）））且（（“Rhinitis, Allergic”[Mesh]）或（（Allergic Rhinitides）或（Allergic Rhinitis））））且（systematic review或meta-analysis）。
2.5 方法学质量评估
两名研究人员使用AMSTAR独立评估每项Meta分析的方法学稳健性。此外，应用GRADE系统评估每个健康结局的证据质量，将其分为“高”、“中”、“低”或“极低”，以反映证据的可靠性。
2.6 数据提取
两名研究人员独立从每项符合条件的研究中提取数据，重点关注以下信息：1）作者姓名，2）发表年份，3）评估的风险因素，4）研究人群，5）纳入研究数量，6）总参与者和病例数，7）研究设计（随机对照试验[RCT]、横断面、病例对照或队列），8）结局，9）效应量估计值（RR、OR或HR）及95%置信区间（CIs）。还提取了其他细节，包括Meta分析模型（随机或固定效应）、异质性统计量（I2和Cochran's Q检验）以及小研究偏倚评估（Egger检验、Begg检验和漏斗图）。作者之间的任何分歧均通过与第三位作者协商解决。
2.7 数据汇总
根据数据特征，使用固定效应或随机效应模型重新估计相对风险（RR）、比值比（OR）或风险比（HR）及95%置信区间。使用I2统计量和Cochran's Q检验评估异质性，并对包含超过10项研究的Meta分析使用Egger或Begg检验评估小研究效应。对于评为高或中等质量的风险因素，在适用时进行敏感性分析以检查单项研究对整体证据的影响。P值<0.10视为存在显著异质性，其他检验P值<0.05视为重要。证据综合使用Review Manager（5.4版）进行，Egger和Begg检验及敏感性分析使用Stata（15.1版）进行。
3 结果
3.1 Meta分析特征
图1展示了文献检索和筛选过程的流程图。通过系统文献检索共识别出2,284篇独特文章。根据纳入标准，本综述纳入56项Meta分析。研究人员提取了75项独特风险因素。其中，22项风险因素被确定为有害因素，7项被认为是有益因素。图2展示了儿童AR显著相关风险因素的森林图。所有结果的详细AMSTAR评分见补充表2。所有风险因素的AMSTAR评分中位数为8（范围7-10）。详细的GRADE评估结果见补充表3。根据GRADE评估标准，大多数发现被归类为低或极低质量。仅一项风险因素被评为中等质量，且大多数儿童AR风险因素与围产期因素、早期暴露和环境因素相关。对评为中等质量结局的敏感性分析确认了关联的方向和显著性，表明结果稳健。在降级原因中，偏倚风险是最常见的降级维度，几乎所有观察性研究均因研究设计局限性而被降级；不一致性（即高异质性）是第二常见的降级原因，尤其在宠物暴露、ADHD和KD等因素中，异质性极高；不精确性也是一些基于原始研究数量少或样本量小的分析中的重要降级因素。
3.2 饮食与营养
本研究确定了三项在儿童AR发生中起保护作用的饮食和营养因素。一项Meta分析指出，生命早期生牛奶摄入（OR 0.68, 95% CI 0.57-0.82）和当前生牛奶摄入（OR 0.68, 95% CI 0.54-0.85）可显著降低儿童AR的发生。一项包含三项队列研究的Meta分析表明，在6至12月龄间引入鱼类（OR 0.59, 95% CI 0.40-0.87）对4岁以下儿童AR的发生具有显著保护作用。
3.3 产前、妊娠期和产后因素
本研究确定了八项显著影响儿童AR风险的胎儿和产科因素。其中一项因素起保护作用。孕期或婴儿期高鱼类摄入可显著降低儿童AR风险（RR 0.54, 95% CI 0.36-0.81）。此外，相关Meta分析发现，孕期感染（OR 1.34, 95% CI 1.08-1.67）、出生后2年内感染（OR 1.25, 95% CI 1.12-1.40）、产前母亲心理社会压力（PNMS）（OR 1.36, 95% CI 1.08-1.71）、剖宫产（OR 1.19, 95% CI 1.12-1.27）、母体口服避孕药（OCP）暴露（OR 1.34, 95% CI 1.07-1.68）、产前烟雾暴露（OR 1.12, 95% CI 1.04-1.21）、产后烟雾暴露（OR 1.19, 95% CI 1.03-1.39）以及孕期母亲吸烟暴露（OR 1.13, 95% CI 1.02-1.26）均显著增加儿童AR风险。
3.4 生命早期和/或药物因素
本研究发现，出生后2年内感染（OR 1.25, 95% CI 1.12-1.40）、生命早期抗生素使用（OR 3.38, 95% CI 3.21-3.56；HR 5.71, 95% CI 5.54-5.88）以及儿童期抑酸药使用（HR 1.40, 95% CI 1.24-1.58）与儿童AR风险增加显著相关。此外，一项包含四项队列研究的Meta分析表明，与生命早期无食物致敏相比，生命早期食物致敏显著增加2-12岁儿童AR的患病率（OR 3.06, 95% CI 1.90-4.94）。
3.5 环境暴露
本研究确定了五项显著影响儿童AR风险的环境暴露因素。一项Meta分析表明，暴露于NO2（OR 1.11, 95% CI 1.05-1.18）、SO2（OR 1.03, 95% CI 1.01-1.05）、PM10（OR 1.02, 95% CI 1.01-1.03）和PM2.5（OR 1.15, 95% CI 1.03-1.29）显著增加儿童AR的发病率。一项包含三项队列研究的Meta分析表明，母体尿液中邻苯二甲酸酯（Phthalates）及其代谢物暴露也显著增加儿童AR的发病率（OR 1.041, 95% CI 1.003-1.081）。
3.6 共病
本研究发现，ADHD诊断（OR 1.78, 95% CI 1.51-2.09）、ASD临床诊断（OR 1.66, 95% CI 1.49-1.85）和川崎病（KD）（OR 1.726, 95% CI 1.291-2.307）均与儿童AR患病率增加显著相关。
3.7 其他结局
本研究还发现，产前对乙酰氨基酚暴露（OR 2.42, 95% CI 1.01-5.80）和生命早期对乙酰氨基酚暴露（OR 1.34, 95% CI 1.21-1.49）显著增加儿童AR的发生。值得注意的是，一项包含八项队列研究的Meta分析表明，宠物暴露（OR 0.25, 95% CI 0.12-0.39）可显著降低儿童AR的发生。此外，出生顺序≥2（RR 0.79, 95% CI 0.73-0.86）和兄弟姐妹数量≥2（RR 0.89, 95% CI 0.83-0.95）被确定为与儿童AR风险降低相关的保护因素。
3.8 证据不足的因素
特别需要注意的是，本研究中提取的上述因素在合并分析中未显示出统计学显著相关性。这并不意味着这些因素与儿童AR发生之间“无关联”或“无作用”。根本原因在于支持这些结论的纳入研究数量极为有限（大多数因素纳入的原始研究或Meta分析少于3项），且部分研究样本量较小，导致总体统计检验效能严重不足，难以检测潜在的弱效应或准确估计其真实关联强度。本研究共提取了46项证据不足以确定与儿童AR发生关联的风险因素，包括儿童1型糖尿病、孕期室外PM2.5、PM10和NO2暴露、产前维生素D补充、产前重金属CD和Pb暴露、O3、儿童尿液邻苯二甲酸酯暴露、儿童尿液邻苯二甲酸酯代谢物暴露、室内灰尘邻苯二甲酸酯暴露、居住绿化、母乳喂养持续时间、母乳喂养模式、血清25(OH)D水平、新生儿黄疸、新生儿光疗、婴儿配方奶粉、出生后2年内宠物饲养、引入牛奶（CM）或牛奶配方（CMF）、母体产前和/或产后n-3长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）补充、维生素D补充、孕期鱼类消费、孕期母体鱼类摄入、孕期Omega-3补充、孕期营养素摄入-维生素A、维生素C、维生素D、维生素E、叶酸、硒、镁、锌、水果和蔬菜、谷类、儿童早期卡介苗（BCG）接种、生命早期自然暴露于n-6/n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）比例、蠕虫感染、肥胖、超重和体重不足。目前，尚无确凿证据表明这些因素与儿童AR发生显著相关。
3.9 异质性
在本研究纳入的结局指标中，65项研究报告了异质性，其中34项I2大于50%，包括ADHD诊断（I2=93%）、KD（I2=89%）、宠物暴露（I2=99.8%）和孕期室外PM2.5暴露（I2=97%）等。31项I2值低于50%，包括PNMS（I2=43.7%）、生命早期生牛奶摄入（I2=0%）和肥胖（I2=40%）。本文纳入研究的异质性可能主要源于以下原因：研究设计差异（如横断面研究和队列研究的混合）、人群特征差异（如年龄分层、地区、种族和社会经济地位）、暴露因素的定义和测量方法不一致（如环境暴露评估方法和诊断标准）、混杂变量控制不均衡以及统计模型和调整策略的多样性。
3.10 发表偏倚
对包含超过10项单项研究的Meta分析，使用漏斗图以及Egger和Begg统计检验评估发表偏倚。在本研究中，42项结局指标显示存在发表偏倚的证据，8项Meta分析显示存在潜在发表偏倚的统计学证据（Egger或Begg检验P<0.05），包括儿童1型糖尿病、孕期室外PM2.5暴露、孕期室外PM10暴露、孕期室外NO2暴露、新生儿黄疸、新生儿光疗、婴儿配方奶粉使用和室内灰尘邻苯二甲酸酯暴露。其余34项未显示显著的小研究效应。然而，对于大多数风险因素，每项Meta分析中的基础原始研究数量少于10项，因此未对这些结局进行正式的发表偏倚统计检验，这是一个方法学局限性。总体而言，虽然在较大的Meta分析中可检测到的发表偏倚似乎有限，但不能排除未发表的阴性或无效发现影响更广泛证据基础的可能性，特别是对于研究较少的风险因素。
4 讨论
随着生活环境的变化和城市化的加速，过敏性鼻炎已成为全球高发的慢性炎症性疾病，尤其在儿童中。其典型症状如鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞，不仅直接影响儿科患者的生活质量，还与睡眠障碍、注意力下降、学习能力受损和哮喘等共病密切相关。长期来看，对个人健康和社会经济系统构成重大负担。AR的发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境暴露、生命早期免疫编程和表观遗传调控等多因素相互作用，具有明显的“发育起源”特征。尽管已识别出多种潜在风险因素，包括遗传背景、剖宫产、早期微生物暴露、空气污染和孕期吸烟等，但现有证据仍呈碎片化、高度异质性且总体质量较低。许多报道的关联尚未得出一致结论或明确阐明其潜在机制。因此，系统整合现有证据、澄清矛盾发现并识别关键风险窗口和可调控因素，对于推动AR预防策略从“基于症状的治疗”向“基于病因的预防”转变至关重要。本研究采用系统综述方法全面总结和评估影响AR发生的因素，为制定针对性预防策略和改善儿童长期结局提供了综合科学证据基础。需要注意的是，本系统综述中识别的绝大多数关联仅得到低或极低确定性证据支持，主要来源于观察性研究。因此，这些发现应被解释为统计学关联而非已确立的因果关系。Bradford Hill因果标准，包括一致性、时间性和生物学梯度，对大多数检查的风险因素尚未系统满足。
4.1 儿童AR发病的多维影响因素
研究人员发现，摄入生牛奶和鱼类，或孕期或婴儿期高鱼类摄入，提示具有保护作用。这可能归因于这些天然食物中保留的免疫调节成分（如微生物群和Omega-3脂肪酸）有助于促进免疫耐受的建立。流行病学证据表明，在农场长大是过敏的保护因素，部分原因在于生牛奶的摄入。生牛奶成分（如TGF-β、乳铁蛋白、维生素D、免疫球蛋白、唾液酸寡糖）可能通过增强上皮屏障、直接中和病原体/过敏原以及通过调节性T细胞和耐受性树突状细胞诱导经肠-肺轴调节全身免疫，从而预防呼吸道感染和致敏。需要特别指出的是，当前儿科健康权威机构，包括美国儿科学会和世界卫生组织，均不推荐饮用生牛奶，因为存在充分记录在案的食源性感染风险。观察性研究中观察到的保护性关联不应被解释为对生牛奶摄入的推荐。相反，这一发现强调了识别生牛奶中可安全纳入加工乳制品的特定免疫调节成分的必要性。鱼类作为食物来源，富含具有免疫调节特性的化合物，包括Omega-3脂肪酸、褪黑素、色氨酸、牛磺酸和多胺。值得注意的是，长链Omega-3脂肪酸可能通过改变花生四烯酸产生的前列腺素、白三烯和血栓烷的类型来发挥抗炎作用。这一机制与AR的病理生理学密切相关。这些发现支持“卫生假说”的延伸，即早期接触多样化微生物和抗原有利于健康的免疫发育。
产前、围产期和产后因素可能显著影响该病的发生和发展。孕期高鱼类摄入的保护作用与前述发现一致，而剖宫产、孕期母亲心理压力、吸烟（主动和被动）、孕期感染以及口服避孕药（OCP）暴露均可能与后代AR风险增加相关。剖宫产可能通过改变新生儿初始肠道菌群定植来影响免疫成熟。研究表明，剖宫产与色氨酸、胆汁酸和苯丙氨酸代谢物丰度降低相关，通过干扰自然分娩后优势肠道菌群（即双歧杆菌和拟杆菌属）的定植模式并破坏免疫反应，显著增加学龄儿童哮喘风险。剖宫产与AR风险的关联为支持医学指征而非选择性剖宫产提供了越来越多的证据，尽管因果关系仍有待确定。产前不良暴露（烟草烟雾、压力）可能通过表观遗传修饰或炎症途径对胎儿免疫发育产生长期编程效应；烟雾通过改变中性粒细胞活化和上皮通透性直接诱导鼻部炎症。孕前OCP使用与后代5年内呼吸道过敏增加相关。在机制上，GATA3变异、OCP暴露和DNA甲基化之间的相互作用可能驱动表观遗传变化，健康与疾病发育起源（DOHaD）理论提示可能存在种系传递；然而，目前缺乏OCP配子体表观遗传效应的直接证据。值得注意的是，这些机制解释仍属推测，需要在设计良好的实验研究中加以证实。
在生命早期或药物因素中，婴儿期感染、抗生素使用、抑酸药使用和早期食物致敏均与AR风险增加密切相关。这强调了生命最初几年是免疫编程的关键窗口。频繁感染和药物干预（尤其是抗生素）可能破坏微生物群-免疫轴平衡并增加特应性疾病易感性。动物研究表明，抗酸药可抑制摄入蛋白质的分解并促进IgE抗体的产生。Gayen等人的研究表明，在孕期暴露于胎膜感染的新生儿中，炎症、免疫和呼吸过程的控制受白细胞差异基因表达的影响。在动物实验中，IL-17A升高与感染肺炎链球菌的新生儿过敏性气道炎症相关。最新研究还表明，感染肺炎链球菌的小鼠表现出更明显的气道反应，肺血清中特异性IgE和Th2细胞因子水平更高。
在环境暴露方面，室外空气污染物（NO2、SO2和PM）以及孕期邻苯二甲酸酯暴露已被提示为风险因素。环境暴露与鼻炎和哮喘之间的关系已被广泛记录。
