白细胞葡萄糖指数：一种用于2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变患病风险的新型炎症-葡萄糖生物标志物及其补充预测能力

《Frontiers in Endocrinology》：The leukocyte glucose index: a novel inflammatory-glucose biomarker for prevalent diabetic retinopathy and its supplementary predictive capacity in individuals with type 2 diabetes mellitus

　　

**摘要**

**背景：** 白细胞葡萄糖指数（LGI）可反映系统性炎症和血糖负担，并在心血管和代谢性疾病中显示出良好的预测价值。然而，探讨其与2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病视网膜病变（DR）患病风险之间的关联仍不清楚。研究人员探讨了T2DM患者中LGI与DR患病风险之间的关联及剂量-反应关系，并评估了其超越传统临床因素的增量价值。

**方法：** 本研究共纳入1,727例住院T2DM患者，其中661例患有DR，1,066例未患DR。采用多变量logistic回归、亚组分析、趋势分析和限制性立方样条（RCS）分析评估LGI与DR患病风险之间的关联。通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归及多变量logistic回归筛选变量，并据此构建列线图。模型性能通过区分度、校准度、bootstrap内部验证、重分类指标和决策曲线分析（DCA）进行评估。

**结果：** 较高LGI与DR患病风险独立相关（调整后OR = 1.340，95% CI：1.056–1.701，P = 0.016）。按标准差（SD）增加（调整后OR = 1.166，95% CI：1.029–1.320）及最高三分位数与最低三分位数比较（调整后OR = 1.378，95% CI：1.028–1.848）均观察到相似结果。研究识别出正向线性关联，未发现非线性证据。列线图的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.727（95% CI：0.703–0.752），经乐观校正后的AUC为0.719。尽管加入LGI后AUC的改善未达到统计学显著性（0.727对0.725，P = 0.198），但净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）表明区分度有所提高，DCA显示在一系列阈值概率下具有更大的净临床获益。

**结论：** LGI升高与DR患病风险独立相关，并呈正向线性剂量-反应关系。LGI可能在传统临床因素之外提供增量判别价值，并可作为识别DR患病风险的简易实验室标志物。尚需进一步的外部验证和前瞻性研究予以证实。

论文解读：白细胞葡萄糖指数与2型糖尿病视网膜病变患病风险的关联及其预测价值研究

**一、研究背景与目的**

据国际糖尿病联盟统计，2024年全球糖尿病成人患者已超过5亿，预计到2050年将增至约9亿，给全球医疗系统带来沉重负担。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是劳动年龄人群中视力损害和致盲的主要原因，约三分之一的糖尿病患者受到不同程度的DR影响。然而，DR早期常无症状，其诊断和分期依赖眼底影像及经验丰富的眼科医师判读。在资源受限地区，训练有素的视网膜专家和影像设备不足，常规眼底筛查的可及性受限，可能延误DR的识别。因此，探索简单易得、有助于DR风险分层指标具有重要意义。

DR的发生发展涉及慢性高血糖、晚期糖基化终产物蓄积、氧化应激和低度慢性炎症等多重病理生理机制。虽然糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA_1c）、血糖水平和糖尿病病程已被确立为DR的重要关联因素，但这些指标主要反映血糖控制或疾病暴露的单一维度，未能充分捕捉炎症与代谢异常的综合效应。白细胞葡萄糖指数（leukocyte glucose index，LGI）由外周血白细胞计数与空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）计算得出，是一种简单、廉价且易于获取的复合指标，可同时反映系统性炎症状态和血糖负担。既往研究表明LGI在心血管疾病、代谢紊乱及危重症中具有预测价值，但其与DR患病风险的独立关联及超越传统临床因素的增量判别价值尚不清楚。因此，本研究旨在探讨T2DM患者中LGI与DR患病风险的关联及剂量-反应关系，评估LGI的增量价值，并构建纳入LGI的列线图以辅助个体化风险分层。

**二、主要技术方法**

本研究为单中心横断面研究，在哈尔滨医科大学附属第一医院开展，连续收集2024年7月至2025年7月住院的T2DM患者临床数据，共纳入1,727例患者（DR组661例，非DR组1,066例）。研究人员采用多变量logistic回归、限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析、亚组分析和交互作用检验评估LGI与DR的关联及剂量-反应关系；采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归筛选变量并构建列线图；通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、校准曲线、Hosmer–Lemeshow检验、Brier评分、1,000次bootstrap内部验证、净重分类改善指数（net reclassification improvement，NRI）、综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）及决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）全面评估模型性能。

**三、研究结果**

**3.1 研究人群的基线特征**

与NDR组相比，DR组患者在年龄、糖尿病病程、体质指数（body mass index，BMI）、高血压病史、胰岛素使用及总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、尿素、肌酐（creatinine，Cr）、FPG、HbA_1c、白细胞计数（white blood cell，WBC）和LGI水平方面差异均有统计学意义（均P < 0.05）。

**3.2 使用LASSO回归进行变量筛选**

对24个临床和生化变量应用LASSO回归，依据λ1se准则筛选出6个非零系数变量，包括胰岛素使用、HbA_1c、LGI、糖尿病病程、LDL-C和ALT，这些变量被纳入后续列线图构建。

**3.3 LGI与DR患病风险的关联及剂量-反应关系**

Spearman相关分析显示LGI与DR患病状态呈弱但显著的正相关（r = 0.084，P < 0.001），校正混杂因素后偏相关分析仍显著（r = 0.058，P = 0.016）。多变量logistic回归中，LGI每增加一个单位，完全调整模型中DR患病风险增加（调整后OR = 1.340，95% CI：1.056–1.701，P = 0.016）；每增加一个标准差（adjusted OR = 1.166，95% CI：1.029–1.320）及最高三分位数与最低比较（adjusted OR = 1.378，95% CI：1.028–1.848）均显示显著正向关联。趋势分析显示随LGI升高DR患病可能性逐步增加（P for trend < 0.05）。RCS分析显示LGI与DR患病风险呈正向线性剂量-反应关系，未发现非线性证据（P for nonlinear > 0.05）。

**3.4 亚组分析与交互作用效应**

按性别、年龄、BMI、糖尿病病程、HbA_1c水平、胰岛素使用和高血压病史进行亚组分析，未观察到LGI与任何分层变量之间存在显著交互作用（P for interaction均 > 0.05），各亚组中关联方向一致，表明LGI与DR的关联在不同临床特征下相对稳定。

**3.5 识别DR患病风险的列线图的开发及性能评价**

基于LASSO筛选的6个变量（胰岛素使用、糖尿病病程、LGI、HbA_1c、LDL-C和ALT）构建列线图。列线图的表观AUC为0.727（95% CI：0.703–0.752），经bootstrap校正后AUC为0.719，显示可接受的区分度。校准曲线和Hosmer–Lemeshow检验（P = 0.375）表明预测概率与实际观察结果间具有良好一致性，Brier评分为0.200。与基础模型相比，加入LGI后AUC仅增加0.002（P = 0.198），未达到统计学显著性；但NRI为0.114（95% CI：0.020–0.203），IDI为0.004（95% CI：0.001–0.007），提示LGI改善了风险重分类和平均区分能力。DCA显示在0–0.75的阈值概率范围内，纳入LGI的列线图较基础模型具有更高的净临床获益。

**3.6 LGI与其他临床变量的相关性**

Spearman相关分析显示，LGI与FPG、WBC、Cr、HbA_1c、TC、吸烟状态、ALB、ALT、AST、尿酸（uric acid，UA）、尿素、高血压病史和饮酒呈正相关，与糖尿病病程、胰岛素使用和心血管疾病史呈负相关（P < 0.05）。

**四、讨论与结论总结**

讨论部分指出，LGI与DR的关联可从两方面解释：血糖组分反映高血糖介导的微血管损伤负担，包括多元醇通路过度激活、晚期糖基化终产物蓄积、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活及氧化应激增强等机制；白细胞组分反映系统性低度炎症状态，高血糖上调视网膜内皮细胞细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表达，促进白细胞黏附、滞留并释放促炎介质，损害视网膜微循环。LGI在完全调整模型中仍然显著，提示其可能捕捉到HbA_1c未能完全反映的短期血糖状态或代谢变化。然而，作为复合生物标志物，LGI的临床关联并不能直接证明白细胞与高血糖之间存在特定的协同致病机制。本研究表明，LGI作为一种可由常规实验室检查计算的简易复合指标，可能在传统临床因素之外为T2DM患者DR患病风险的识别和个体化分层提供补充信息。鉴于单中心横断面设计及缺乏外部验证，LGI是否能预测DR的未来发生或进展及其在常规筛查中的临床效用，仍需多中心前瞻性研究进一步确认。