《Frontiers in Endocrinology》：Advances in the management of obesity: non-pharmacological strategies, herbal formulations, current pharmacotherapy, emerging drugs, and future perspectives
编辑推荐：
肥胖是一种长期、复杂的疾病，其特征是过度脂肪堆积，会增加代谢性和心血管疾病的风险。肥胖是一个重大的健康问题，其患病率在过去几十年中稳步上升。这一上升趋势极大地加剧了代谢性、心血管及其他慢性疾病的负担。生活方式干预仍是肥胖治疗的主要方法；但由于调节食欲和能量稳态
肥胖是一种长期、复杂的疾病，其特征是过度脂肪堆积，会增加代谢性和心血管疾病的风险。肥胖是一个重大的健康问题，其患病率在过去几十年中稳步上升。这一上升趋势极大地加剧了代谢性、心血管及其他慢性疾病的负担。生活方式干预仍是肥胖治疗的主要方法；但由于调节食欲和能量稳态的复杂神经激素机制，长期减重难以实现并维持。因此，对于经过适当选择的患者，药物治疗已成为全面肥胖管理的重要组成部分。肥胖药理学的最新进展彻底改变了治疗策略，特别是引入了基于肠促胰素的疗法，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体激动剂，这些疗法在实现临床意义显著且持续的体重减轻方面展现了前所未有的疗效。此外，几种新型药物，包括三重激动剂、口服肽制剂和联合疗法，目前正在进行临床评估，预计将进一步改变肥胖治疗。本综述提供了对肥胖药物治疗的当前理解，讨论了已获批的抗肥胖药物，重点介绍了新兴的治疗药物和正在临床开发的药物，并探讨了肥胖管理的未来前景。此外，本综述还涉及当前的挑战、安全性问题以及应对日益增长的肥胖流行所需的公共卫生策略。
3 肥胖的病理生理学
肥胖是一种慢性的、多因素的疾病，其中持续的正能量平衡是一个关键的基础机制，它与遗传、环境、行为、代谢、内分泌和激素因素相互作用，促进过度脂肪堆积。中枢神经系统、脂肪组织、胃肠道、胰腺、肝脏、骨骼肌和肠道微生物群共同调节食欲、能量稳态和体重。这些相互关联的通路的失调会促进过度脂肪堆积和肥胖相关的代谢并发症。
3.1 能量稳态
体重是通过能量摄入和能量消耗之间的动态平衡来维持的。总能量消耗包括基础代谢率、体力活动能量消耗和食物的热效应，它们的相对贡献因个体和生命周期而异。慢性正能量平衡导致脂肪细胞肥大和增生，导致进行性脂肪积累。脂肪组织被认为是一个内分泌器官，分泌影响葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和全身炎症的激素和炎症介质。减重后的适应性产热和能量消耗的变化在长期的体重反弹中起着重要作用。
3.2 食欲的中枢调控
下丘脑是食欲和能量平衡的主要调节器。在弓状核内，两种对立的神经元通路调节食物摄入：表达神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）的促食欲神经元刺激饥饿感并减少能量消耗；而表达阿黑皮素原（POMC）和可卡因-苯丙胺调节转录物（CART）的厌食性神经元抑制食欲并增强饱腹感。外周代谢信号持续调节这些神经回路以维持能量稳态。在肥胖症中，对这些信号的响应受损会导致持续性食欲亢进和难以维持长期体重减轻。除了弓状核，其他下丘脑核团，包括室旁核（PVN）、腹内侧下丘脑（VMH）和背内侧下丘脑（DMH），以及脑干结构如孤束核（NTS）和后区，整合了来自外周的激素、营养和迷走神经信号，以协调食欲、饱腹感和能量消耗。
3.3 外周激素调节
几种胃肠和脂肪来源的激素调节食欲和新陈代谢。由脂肪细胞分泌的瘦素通过激活下丘脑饱腹感通路来抑制食欲。尽管肥胖症中循环瘦素浓度升高，但下丘脑瘦素抵抗会发展，从而降低饱腹感并促使持续进食。主要由胃产生的饥饿素是一种参与食欲调节的主要促食欲胃肠激素。饥饿素浓度在餐前升高，餐后下降，有助于启动进食。胰岛素除了其代谢作用外，也参与中枢食欲调节。肥胖相关的胰岛素抵抗会损害葡萄糖稳态和下丘脑饱腹感信号传导。在肠道衍生激素中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）尤为重要，它通过延缓胃排空、增加饱腹感、抑制胰高血糖素分泌和刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放发挥作用。GLP-1和GIP信号的改变会导致肥胖和代谢功能障碍，突显了它们在食欲和体重的生理调节中的核心作用。其他饱腹感激素，包括肽YY（PYY）和胆囊收缩素（CCK），通过肠-脑通讯进一步促进食欲抑制和终止进食。
3.4 脂肪组织功能障碍与慢性炎症
脂肪组织被认为是一个内分泌器官，分泌多种脂肪因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素、趋化素和网膜素。在肥胖症中，脂联素浓度降低，导致胰岛素敏感性降低和抗炎活性减弱。肥大的脂肪细胞将巨噬细胞和其他免疫细胞招募到脂肪组织中，导致慢性低度炎症，其特征是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的产生增加。这些炎症介质导致胰岛素抵抗、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和代谢疾病的进展。
3.5 肠道微生物群与肠-脑轴
肠道微生物群在营养吸收、能量获取、免疫调节和代谢稳态中发挥作用。肠道微生物组成的变化（菌群失调）与食物能量提取增加、肠道屏障功能受损、慢性炎症和肥胖有关。肠-脑轴代表了一个复杂的双向信号系统，通过神经、激素和免疫机制连接胃肠道和中枢神经系统。餐后分泌的激素如GLP-1、GIP、PYY和CCK在控制食物摄入、饱腹感和代谢调节中发挥关键作用。许多最近开发的抗肥胖药物通过增强此轴的信号传导来发挥作用。
3.6 遗传与新兴机制
遗传易感性显著影响肥胖风险。参与食欲调节和能量代谢的基因变异，包括FTO、MC4R、LEPR、POMC和PCSK1，导致了体重的个体间差异。表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA介导的调控，通过改变基因表达以响应营养、环境和生活方式因素，从而促成肥胖。这些可逆的分子变化影响脂肪生成、炎症、胰岛素敏感性和能量代谢，并已成为肥胖预防和治疗的有前景的治疗靶点。此外，表观遗传学研究的进展可能通过实现个体化风险评估和靶向治疗干预来促进精准医学方法。新兴的治疗策略包括激活棕色脂肪组织（BAT）、诱导白色脂肪组织褐变、调节肠道微生物群以及操纵肠-脑信号通路。然而，BAT激活和白色脂肪组织褐变在人类中的治疗相关性仍在研究中。同样，针对微生物群的干预措施显示出希望，但个体间的显著异质性以及有限的因果和长期临床证据仍然是重要的挑战。
4 肥胖的管理
肥胖管理需要一种全面的、以患者为中心的方法，该方法整合了生活方式干预、行为干预、药物治疗，并在适当时采用代谢手术。目前的国际指南建议根据身体质量指数（BMI）、肥胖相关合并症、既往治疗反应、患者偏好和长期治疗目标进行个体化治疗。虽然生活方式干预仍是管理的基石，但对于那些通过生活方式措施未能达到或维持临床意义上体重减轻的个体，则需考虑药物治疗。草药配方和营养保健品也已作为补充方法出现，但支持其长期疗效的可靠临床证据仍然有限。
4.1 非药物管理
无论是否启动药物或手术干预，生活方式干预始终是肥胖的一线治疗方法，并应贯穿整个治疗过程。饮食调整旨在通过个体化的热量限制来实现持续的负能量平衡，同时保持营养充足。几种饮食模式已被证明在减轻体重和改善心脏代谢健康方面有效，包括地中海饮食、DASH（降压饮食）饮食、低碳水化合物饮食、高蛋白饮食和间歇性禁食。没有一种饮食策略被一致证明优于其他策略；因此，饮食计划应根据患者的偏好、代谢特征和长期依从性进行个体化。即使减重5-10%也能改善血糖控制、血压、血脂谱和整体心血管风险。规律的体育锻炼可增加能量消耗，并有助于改善胰岛素敏感性、身体健康和心脏代谢健康。阻力训练对于在体重管理期间维持或改善肌肉功能尤为重要。当前的建议包括每周进行150-300分钟中等强度的有氧运动、每周至少进行2次肌肉强化活动，以及减少久坐行为。行为干预通过解决不健康的饮食习惯和久坐的生活方式来提高对饮食和运动计划的依从性。常见的行为策略包括自我监测、目标设定、认知行为疗法（CBT）、动机访谈、压力管理和预防复发。数字健康应用和远程医疗越来越多地支持行为咨询并提高长期治疗依从性。睡眠不足和慢性心理压力通过扰乱食欲调节激素如瘦素、饥饿素和皮质醇来导致肥胖。改善睡眠卫生、练习减压技巧和正念以及提供心理支持可以增强代谢健康并改善长期体重管理。代谢手术仍然是严重肥胖最成功的长期治疗方法，推荐用于BMI≥40 kg/m2的患者，或BMI≥35 kg/m2且伴有肥胖相关合并症的患者，特别是在保守治疗失败的情况下。常见的手术方式包括袖状胃切除术、Roux-en-Y胃旁路术、可调节胃束带术和胆胰分流并十二指肠转位术。
4.2 肥胖管理中的草药配方
对草药和营养保健品的兴趣日益增长，扩大了它们作为肥胖辅助疗法的用途。植物来源的生物活性化合物通过多种机制发挥抗肥胖作用，包括抑制食欲、抑制脂肪吸收、增强产热作用、调节脂肪生成、改善胰岛素敏感性、调节肠道微生物群以及减少氧化应激和慢性炎症。与常规药物治疗不同，草药配方含有多种植物化学物质，可能在多条代谢通路上协同作用。然而，成分、标准化和质量控制的巨大可变性限制了其广泛的临床应用。复方草药制剂结合多种药用植物，在食欲调节、葡萄糖稳态和脂质代谢方面产生协同效应。尽管临床前研究和部分临床试验的结果令人鼓舞，但总体证据质量仍然有限。在临床上常规推荐草药疗法之前，需要进行标准化的制剂、设计良好的随机对照试验和长期安全性评估。
4.3 目前批准的抗肥胖药物
药物治疗是生活方式干预的辅助手段，适用于BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2且伴有合并症的成年人。抗肥胖药物通过抑制食欲、增强饱腹感、减少肠道脂肪吸收或改善能量稳态来促进体重减轻。药物的选择应根据疗效、安全性、合并症、患者偏好、给药途径和成本进行个体化。肠促胰素生物学的治疗重要性已经改变了肥胖的药理学管理。GLP-1受体激动剂通过增强饱腹感、延缓胃排空和减少能量摄入，显示出显著且持续的体重减轻。最近，双重GIP/GLP-1受体激动剂，如替尔泊肽，显示出比单独使用GLP-1受体激动剂更高的疗效，在临床试验中产生了显著的体重减轻。这些进展已将基于肠促胰素的疗法确立为现代肥胖药物治疗的基石。具体药物包括奥利司他（脂肪酶抑制剂）、芬特明（拟交感神经食欲抑制剂）、芬特明/托吡酯缓释剂、纳曲酮/安非他酮缓释剂、利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽。
4.4 当前抗肥胖药物治疗的关键考量
尽管目前已批准的抗肥胖药物大大扩展了治疗选择，但其临床效果和适用性差异很大。较老的药物通常比新的基于肠促胰素的疗法产生的体重减轻更适度，但其较低的成本、口服给药或已建立的安全性经验在某些患者中可能仍然具有相关性。相反，GLP-1受体激动剂和双重GIP/GLP-1受体激动剂提供了更大的平均体重减轻，但经常伴随胃肠道不良反应、较高的治疗成本和注射给药的局限性。重要的是，除非在充分有力的头对头试验中进行评估，否则不应将报告的体重减轻差异解释为疗效优越的直接证据。此外，肥胖是一种慢性和复发性疾病，药物治疗通常需要长期治疗以维持体重减轻。停药后体重显著反弹的证据表明，对于大多数患者而言，药物治疗不应被视为短期干预措施。因此，治疗选择不仅应考虑体重减轻的幅度，还应考虑耐受性、合并症、治疗持续性、可负担性、给药途径、患者偏好以及长期随访的可行性。这些考量支持一种个体化的方法，而不是仅仅根据临床试验中报告的最大平均百分比体重减轻来选择治疗方案。
5 新兴抗肥胖药物及正在临床开发的药物
肥胖药物治疗的最新进展已将焦点从单一靶点疗法转向同时调节食欲、饱腹感、葡萄糖代谢和能量消耗的多受体激动剂。尽管司美格鲁肽和替尔泊肽已显著改善了治疗结果，但许多患者仍存在残余肥胖、停药后体重反弹或无法耐受注射疗法等问题。因此，几种新型药物正在进行临床开发，以实现更高的疗效、更好的耐受性、便捷的口服给药和更好的长期依从性。正在开发的药物包括瑞他鲁肽（三重GIP/GLP-1/胰高血糖素受体激动剂）、奥福格利普仑（口服非肽类GLP-1受体激动剂）、CagriSema（卡格林肽+司美格鲁肽固定剂量组合）、Amycretin（单分子GLP-1和胰淀素受体激动剂）、MariTide（GLP-1受体激动+ GIP受体拮抗）、VK2735（双重GLP-1/GIP受体激动剂）、Survodutide（双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂）、Mazdutide等。
5.7 对新兴疗法的批判性评价
未来的治疗策略越来越侧重于靶向参与食欲调节和能量代谢的多条激素通路的联合疗法。多受体激动剂和联合疗法的快速发展代表了肥胖药物治疗的一个重大转变；然而，早期试验中报告的令人印象深刻的体重减轻应谨慎解读。许多新兴药物主要是在随访期相对较短的I期或II期研究中评估的，其长期安全性、治疗持续性、心血管效应以及对肥胖相关并发症的影响尚未完全阐明。此外，跨试验的体重减轻比较可能会产生误导，因为研究在基线体重、糖尿病状态、治疗持续时间、剂量递增方案、背景生活方式干预和统计方法上存在差异。另一个重要的不确定性涉及治疗效果的可持续性。由于肥胖是一种慢性疾病，一个疗法的临床价值不仅取决于初始体重减轻，还取决于多年维持临床意义上体重减轻的能力。较新疗法的高昂成本、在不同国家的可获得性差异、潜在的供应限制、胃肠道不良反应以及长期治疗的需求可能会限制其在现实世界中的可及性。因此，新兴药物的未来成功不应仅通过百分比体重减轻来评估，而应通过更广泛的评估，包括持久性、安全性、心脏代谢结局、生活质量、依从性、成本效益和公平可及性。
