《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Mitophagy in idiopathic pulmonary fibrosis: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities
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特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种进行性、致命性的间质性肺疾病，治疗选择有限，中位生存期仅为3-5年。尽管抗纤维化药物如吡非尼酮（pirfenidone, PFD）和尼达尼布（nintedanib）可延
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种进行性、致命性的间质性肺疾病，治疗选择有限，中位生存期仅为3-5年。尽管抗纤维化药物如吡非尼酮（pirfenidone, PFD）和尼达尼布（nintedanib）可延缓功能衰退，但它们无法逆转已形成的纤维化，这凸显了对新型治疗范式的迫切需求。新出现的证据已将线粒体自噬（mitophagy）——即受损线粒体的选择性自噬清除——置于IPF发病机制的核心。在本综述中，研究人员系统地剖析了调控线粒体自噬的调控网络，包括经典的PINK1/Parkin通路、受体介导的机制（BNIP3/NIX/FUNDC1），以及它们与内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）和铁死亡（ferroptosis）的复杂交互作用，强调了这些相互关联的通路如何共同决定肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell, AEC）的命运、成纤维细胞活化和炎症重编程。值得注意的是，线粒体自噬的病理影响具有高度的细胞类型特异性和背景依赖性，在上皮细胞中表现出保护功能，而在某些条件下却在巨噬细胞中矛盾地促进促纤维化表型，这给治疗干预带来了挑战和机遇。此外，研究人员批判性地评估了新兴的靶向线粒体自噬的药理学和生物学策略，并提出未来的联合治疗方案——在无创性线粒体自噬生物标志物的指导下——可能克服当前的临床瓶颈。通过将机制见解与转化视角相结合，本综述为开发靶向线粒体自噬的干预措施作为IPF的下一代治疗范式提供了路线图。
1 引言
IPF是一种病因不明的慢性、进行性纤维化间质性肺炎。全球约三百万人受其影响，诊断后中位生存期仅3-5年，预后比许多恶性肿瘤更差。尽管有治疗进展，两种FDA批准的药物仅能减缓疾病进展，无法逆转纤维化，且存在副作用和疗效差异。肺移植虽可能治愈，但因供体稀缺和手术禁忌症仅适用于少数患者。因此，亟需识别新的致病机制和治疗靶点。线粒体长期以来被视为细胞能量工厂，但现在越来越多地被理解为细胞健康、应激反应和程序性细胞死亡的核心整合者。在IPF中，线粒体功能障碍表现为活性氧过量产生、能量代谢受损和线粒体DNA释放，是疾病启动和进展的关键驱动因素。线粒体自噬是选择性自噬消除受损线粒体的关键质量控制机制，维持线粒体稳态并决定细胞命运。尽管线粒体自噬的核心分子机制已得到充分表征，但新数据揭示了连接线粒体自噬与ERS和铁死亡的复杂交叉调控网络，增加了对IPF发病机制理解的新层次。IPF的病理生理学涉及三个相互关联的过程：持续的AEC损伤、异常的成纤维细胞活化和肌成纤维细胞分化，以及失调的细胞外基质重塑。值得注意的是，线粒体自噬在这一三联过程中扮演着双重、背景依赖的角色——它在AECs中通过限制凋亡和衰老发挥保护作用，但在某些条件下可能在巨噬细胞中矛盾地促进促纤维化表型。这种细胞类型特异性和阶段依赖性异质性既带来挑战也带来机遇。多项临床前研究表明，药理学或遗传学调节线粒体自噬可减轻纤维化，早期临床数据表明二甲双胍或间充质干细胞疗法可能通过线粒体自噬相关机制获益。
2 线粒体自噬及其调控机制
当细胞受到ROS、营养缺乏和细胞衰老等外部刺激时，线粒体会去极化并失去膜电位，触发选择性自噬机制降解线粒体，称为线粒体自噬。这是一个特殊的自噬过程，精确识别并移除受损线粒体以维持细胞内环境稳定。自噬体包裹受损线粒体并与溶酶体融合，溶酶体中的水解酶分解并消化线粒体。线粒体自噬在肺部疾病发展中起重要作用，其功能异常与多种肺部疾病的发病机制密切相关，在COPD和IPF中尤为突出。
2.1 线粒体自噬通路概述
随着研究的深入，已鉴定出多条信号通路，其中PINK1/Parkin通路和受体介导的线粒体自噬被最为广泛地表征。
2.2 PINK1/Parkin通路
该通路在线粒体自噬的启动和调控中起关键作用。生理条件下，PINK1持续输入线粒体并被降解。线粒体受损后，PINK1输入受阻，导致其在OMM上积累。这种积累招募并激活E3泛素连接酶Parkin，使其泛素化各种OMM蛋白。这些泛素化的线粒体随后被自噬适配器识别并被自噬体吞噬以进行溶酶体降解。
2.3 受体介导的线粒体自噬
与泛素依赖性途径不同，受体介导的线粒体自噬通过OMM蛋白与自噬蛋白LC3的直接相互作用启动。在哺乳动物中，已鉴定出三种主要的线粒体自噬受体——BNIP3、NIX和FUNDC1，每个都包含一个规范的LIR基序，介导受损线粒体周围自噬体的形成。
2.4 PINK1/Parkin与受体介导线粒体自噬之间的串扰
这两种途径并非独立运作，而是参与复杂的交叉调控网络。OMM受体不仅可以作为Parkin介导的泛素化底物，从而整合两种调控模式，而且PINK1可以磷酸化FUNDC1以增强其对LC3的结合亲和力。这种串扰使细胞能够根据应激信号的类型和强度灵活地通过不同途径或组合启动线粒体自噬，确保稳健的线粒体质量控制。
2.5 线粒体自噬与ERS的相互作用
ERS和线粒体自噬在IPF的发病机制中密切相关。ERS可以通过PERK-ATF4通路转录调控PINK1和Parkin的表达，而活化的线粒体自噬消除功能失调的线粒体并减少mtROS，从而减轻ERS诱导的凋亡和衰老。然而，过度或持续的ERS可能抑制Parkin表达，导致线粒体自噬缺陷并建立ERS-线粒体功能障碍的恶性循环。这种双向关系表明，维持ERS和线粒体自噬之间的平衡可能是IPF的一个关键干预点。
2.6 线粒体自噬与铁死亡的相互作用
铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，最近被牵涉到IPF的发病机制中。新证据表明，线粒体自噬受体FUNDC1与GPX4相互作用，促进GPX4进入线粒体及其后续的自噬降解，从而促进铁死亡。这一机制为增强的线粒体自噬会加剧细胞损伤这一悖论性观察提供了新颖的解释。在IPF中，AECs中升高的PINK1表达与加重的线粒体损伤共存；这是否与FUNDC1-GPX4介导的铁死亡有关值得进一步研究。
3 线粒体自噬在IPF中的作用
研究表明，线粒体自噬效率与年龄相关疾病密切相关，并随年龄增长而下降。IPF是一种与细胞衰老相关的疾病，表明线粒体自噬在其发展中起着极其重要的作用。线粒体自噬在纤维化肺病中的关键作用已成为当前研究兴趣的领域。
3.1 线粒体自噬参与氧化应激
线粒体是ROS的主要来源，氧化应激可通过分泌多种细胞因子促进IPF进展。受损的线粒体自噬和过量ROS导致的异常氧化还原信号促进IPF进展。例如，TET可能通过影响受损线粒体自噬的ROS循环来改善细胞衰老。PFD通过促进Parkin介导的线粒体自噬来减少ROS产生。然而，也存在相互矛盾的报道。在肺泡巨噬细胞中，Akt1过表达上调PINK1和Parkin，增强线粒体自噬，促进mtROS产生，加剧肺纤维化过程，表明增强的线粒体自噬反而促进了肺泡巨噬细胞中的氧化应激。
3.2 线粒体自噬参与AECs的调控
AECs是维持正常肺泡上皮稳态和修复受损上皮的重要细胞。AECs损伤和异常修复是导致IPF的主要机制。线粒体自噬参与AECs的凋亡。PINK1表达不足导致的线粒体自噬受损促进AECs凋亡并驱动纤维发生；而增强PINK1可逆转此过程。线粒体自噬还参与AECs的衰老。IPF患者肺部存在大量衰老的AECs，消除衰老细胞可抑制肺纤维化。机制上，线粒体自噬失败直接助长了AECs的衰老表型。恢复线粒体自噬不仅能清除受损线粒体，还能中断衰老-SASP-纤维化级联反应，突显了双重治疗益处。
3.3 线粒体自噬参与成纤维细胞的活化和转化
肺成纤维细胞是间质的重要组成部分，是细胞外基质的主要生产者，参与伤口愈合。IPF的特征是肺组织进行性瘢痕形成，主要由肺成纤维细胞活化为肌成纤维细胞和ECM成分过度产生驱动。线粒体自噬参与肌成纤维细胞的增殖和分化。与PINK1相比，Parkin可能在肌成纤维细胞分化的调控中起主要作用。线粒体自噬还参与成纤维细胞的活化。Alamandine/MrgD轴通过调节有氧糖酵解和线粒体自噬阻止TGF-β1介导的成纤维细胞活化。总之，线粒体自噬在成纤维细胞活化中的作用超出了ROS管理，延伸至代谢重编程。
3.4 线粒体自噬参与炎症反应
在IPF中，炎症细胞在早期病理过程中启动炎症反应、分泌炎症因子并重塑微环境。线粒体自噬可能通过与炎症反应相互作用来影响IPF病程。首先，线粒体自噬通过调节炎症信号通路参与IPF的炎症反应。其次，线粒体自噬通过减少ROS产生参与IPF的炎症反应。此外，线粒体自噬影响免疫细胞极化参与特发性肺纤维化的炎症反应。总体而言，线粒体自噬通过调节氧化应激、凋亡、衰老、炎症反应以及成纤维细胞活化和分化，在IPF中发挥着关键作用。
3.5 关于线粒体自噬在IPF中的矛盾证据和背景决定因素
尽管有大量证据支持线粒体自噬在IPF中的保护作用，但也存在相互矛盾的发现。这些差异表明，对不同线粒体自噬通路的依赖性因实验背景和细胞类型而异。这些相反的结果强调，线粒体自噬的病理影响具有高度的细胞类型特异性和背景依赖性。
4 调节线粒体自噬治疗IPF的潜力
靶向线粒体自噬代表了一种有前景的策略。目前潜在的治疗策略包括生物药物、天然产物、线粒体/细胞和基因治疗以及基于线粒体自噬调节的联合治疗策略。生物药物如二甲双胍、雷帕霉素、激动素三磷酸、MitoQ、USP30抑制剂、ACSL1和OGG1抑制剂等显示出抗纤维化潜力。天然产物如EF24、TET、FBR-2、小檗碱、柚皮苷和白藜芦醇等通过多靶点、多途径发挥作用。线粒体和基因治疗方面，工程化线粒体增强纳米颗粒、间充质干细胞介导的线粒体转移和BMP4基因治疗等开辟了新途径。鉴于IPF的多因素性质，联合治疗策略可能改善治疗效果，包括与现有抗纤维化药物、抗炎/衰老药物以及细胞和基因疗法的联合应用。
5 挑战与展望
尽管越来越多的证据支持线粒体自噬在IPF发病机制中的关键作用，但将这些机制见解转化为临床应用仍面临若干挑战。挑战包括当前实验模型的局限性、线粒体自噬的异质性和动态性、缺乏可靠的生物标志物和非侵入性监测工具以及临床转化障碍。未来展望包括鉴定新型线粒体自噬调节剂、开发细胞类型特异性和阶段特异性干预措施、整合非侵入性监测工具以及采用多组学和精准医学方法。
