淋巴结沉积大小指数作为淋巴结阳性口腔癌中淋巴结内肿瘤负荷的形态计量学标志物：一项假设生成性队列研究

《Frontiers in Oncology》：Node deposit size index as morphometric marker of intranodal tumour burden in node-positive oral cancer: a hypothesis-generating cohort study

　　

背景：颈部淋巴结转移严重影响口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的预后，然而当前的分期系统并未量化淋巴结内转移替代的程度。本研究评估了形态计量学指数——淋巴结沉积大小指数（Node Deposit Size Index，NDSI）与病理侵袭性及生存之间的关联。

方法：研究人员分析了一个包含104例接受手术治疗且淋巴结阳性的OSCC患者的双向队列（ambispective cohort）。在常规H&E染色切片上测量最大转移沉积直径和淋巴结直径。采用非参数检验、Spearman相关分析、Kaplan–Meier分析和ROC曲线评估NDSI与临床病理变量、淋巴结外延伸（extranodal extension，ENE）、淋巴结密度（lymph node density，LND）及生存的关联。

结果：ENE阳性淋巴结的NDSI高于ENE阴性淋巴结（86.9% vs 43.8%；p < 0.001）。NDSI随病理淋巴结分期（pN）增加而升高，从pN1的31.9%升至pN3b的87.8%（p < 0.001），并随总体分期升高，在IVB期达到87.9%（p < 0.001）。较高的NDSI与淋巴血管浸润（lymphovascular invasion，LVI）（72.0% vs 45.4%；p < 0.001）和神经周围浸润（perineural invasion，PNI）（69.5% vs 50.7%；p = 0.024）相关。NDSI与LND相关（Spearman ρ = 0.43，p < 0.001）。ROC分析确定了NDSI预测ENE的临界值为73.3%（AUC = 0.854；未经内部验证），预测1年死亡率的临界值为60%（AUC = 0.708；未经内部验证）。在多变量线性回归（R² = 0.524）中，LVI和pN（pN2a、pN2b和pN3b）与较高的NDSI独立相关，而其余临床病理变量无独立显著性。

结论：NDSI与不良病理特征和早期死亡率相关。然而，NDSI与ENE的关联并非完全独立于病理N分期，且在临床应用之前，其可重复性、独立预后价值和临界值稳定性需经外部验证。

**论文解读：淋巴结沉积大小指数（NDSI）在淋巴结阳性口腔鳞状细胞癌中的形态计量学价值**

**研究背景与目的**

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）常伴发颈部淋巴结转移，这是影响患者生存、复发和辅助治疗选择的最重要决定因素之一。当前美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）淋巴结分期系统虽已纳入淋巴结数目、大小、侧别及淋巴结外延伸（extranodal extension，ENE）等变量，但这些指标均未直接量化受累淋巴结内肿瘤替代的程度。转移性淋巴结存在显著异质性：部分淋巴结仅含微小转移灶且淋巴结结构保留完整，而另一些淋巴结在直径相似的情况下几乎被肿瘤完全替代。既往研究的淋巴结比率（lymph node ratio，LNR）和淋巴结密度（lymph node density，LND）等指标依赖于颈清扫标本中的淋巴结获取总数，而非对淋巴结内肿瘤负荷的直接评估。为弥补这一空白，研究人员设计了淋巴结沉积大小指数（Node Deposit Size Index，NDSI），即最大转移沉积直径（maximum metastatic deposit diameter，MDD）与最大淋巴结直径（largest lymph node diameter，LyND）之比，旨在以常规病理测量为基础提供受累淋巴结内肿瘤相对替代程度的线性形态计量学估计，作为现有分期框架的补充性定量描述指标。本研究旨在探索NDSI与临床病理参数、病理分期、ENE、LND、肿瘤浸润淋巴细胞（tumour infiltrating lymphocytes，TILs）及生存结局的关联。该研究发表于《Frontiers in Oncology》。

**关键技术与方法**

研究在三级头颈肿瘤中心开展了一项双向观察性队列研究（ambispective cohort），纳入2024年1月至2025年5月期间接受原发手术与颈清扫且病理确认为淋巴结阳性的104例OSCC患者。病理学家在常规苏木精-伊红（H&E）染色切片上测量MDD与LyND并计算NDSI。统计方法包括Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验、Spearman等级相关、Kaplan-Meier生存分析、log-rank检验、ROC曲线分析及多变量线性回归。

**研究结果**

**队列特征**：229例接受原发手术的OSCC患者中，109例经病理证实存在颈部淋巴结转移，排除5例形态计量学测量不完整者后，共104例患者纳入分析，其中49例为ENE阳性。

**淋巴结肿瘤负荷的组织病理学预测因素**：PNI阳性肿瘤的NDSI显著高于PNI阴性肿瘤（69.5% vs 50.7%；p = 0.024）；LVI阳性肿瘤的NDSI显著高于LVI阴性肿瘤（72.0% vs 45.4%；p < 0.001）。分化程度、最差浸润模式（worst pattern of invasion，WPOI）、神经周围浸润模式（pattern of perineural invasion，PPOI）、TILs及新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）在数值上呈现一定趋势，但均未达到统计学显著性。

**与肿瘤分期和淋巴结特征的关系**：NDSI从pN1的31.9%逐步升高至pN3b的87.8%（p < 0.001），总体分期从III期的28.1%升至IVB期的87.9%（p < 0.001）。最高受累颈淋巴结水平与NDSI显著相关（p = 0.006），但各水平之间未呈现一致性趋势且部分亚组样本量较小。浸润深度（depth of invasion，DOI）组间NDSI差异无统计学意义。

**淋巴结外延伸**：ENE阳性疾病的NDSI显著高于ENE阴性疾病（86.9% vs 43.8%；p < 0.001）。ENE > 2 mm与≤2 mm之间的NDSI差异未达统计学意义（p = 0.429）。

**相关性与ROC分析**：NDSI与LND呈中度正相关（Spearman ρ = 0.43，p < 0.001）。ROC分析显示，NDSI预测ENE的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.854，最佳临界值为73.3%；预测1年死亡率的AUC为0.708，最佳临界值为60%。

**生存分析**：NDSI > 73.3%组患者的估计平均生存期短于NDSI < 73.3%组（18.13个月 vs 20.88个月），75%分位生存期分别为9.9个月和18.3个月，但log-rank检验未达统计学显著性（χ2 = 3.049，p = 0.081）。随访期间死亡患者的NDSI显著高于存活者（78.2% vs 57.2%；p = 0.004），且NDSI与短期总生存期呈负相关（ρ = ?0.38，p = 0.002）。

**多变量分析**：多变量线性回归模型（R² = 0.524，调整R² = 0.403）显示，LVI（β = 21.26，p = 0.028）和病理淋巴结分期是NDSI升高的独立预测因子。与pN1相比，pN2a（β = 33.21，p = 0.001）、pN2b（β = 30.44，p = 0.001）和pN3b（β = 47.19，p < 0.001）均与NDSI升高显著相关。WPOI-4呈显著负相关（β = ?49.52，p = 0.046），其余变量均无独立关联。

**讨论与结论**

讨论部分指出，NDSI的提出将微转移疾病的概念从分类学检测拓展为对淋巴结内肿瘤负荷的定量评估，其设计参考了结直肠癌、恶性黑色素瘤和乳腺癌中转移沉积评估的先例。由于AJCC第8版分期标准中ENE阳性直接决定多个淋巴结类别的pN3b分类，NDSI与病理N分期的关联并非完全独立于NDSI-ENE关联，NDSI独立于复合分期的主要贡献在于单个淋巴结层面与ENE和生存的关联。NDSI与LND呈中度相关但仅部分重叠：LND反映区域淋巴结播散的范围，而NDSI量化单个受累淋巴结内肿瘤替代的程度。多变量分析提示NDSI可能代表肿瘤生物学中一个独立的层面，而非单纯反映原发肿瘤侵袭性的既定标志物。研究局限性包括单中心设计、队列规模有限、随访期较短、缺乏外部验证、采用二维线性测量而非体积分析、未评估观察者间一致性、未纳入吸烟饮酒及辅助治疗等潜在混杂因素，且多重探索性分析未进行多重性校正。

结论：NDSI是一种源自常规病理评估的组织形态计量学指标，与淋巴结阳性口腔鳞状细胞癌的不良病理特征和早期生存结局相关。这些发现为