系统免疫炎症指数与外周神经病变相关：来自NHANES、外部临床队列及人类神经基因表达分析的证据

《Frontiers in Endocrinology》：Systemic immune-inflammation index is associated with diabetic peripheral neuropathy: evidence from NHANES, an external clinical cohort, and exploratory human nerve gene-expression analysis

　　

背景：系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）与糖尿病外周神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）之间的关联在不同研究中结果不一致。研究人员在独立人群中调查了SII与已患DPN之间的关联，并利用人类腓肠神经基因表达数据探索了补充性的生物学背景。方法：研究人员分析了来自1999–2000年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的555例成人糖尿病患者的发现队列，并对GSE95849中的人类腓肠神经样本进行了探索性靶向基因表达分析。研究结果在另一个基于医院的独立队列（400例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者，包括290例伴有DPN和110例不伴DPN）中进行了进一步评估。采用多变量逻辑回归、组分分析、敏感性分析和限制性立方样条模型评估SII与已患DPN之间的关联。结果：在NHANES中，较高的SII与已患DPN呈负相关。与SII最低四分位数（quartile, Q）的参与者相比，最高四分位数者患DPN的几率较低（比值比（odds ratio, OR）= 0.239，95%置信区间（confidence interval, CI）：0.102–0.560；P < 0.001）。对腓肠神经组织的探索性靶向分析显示，DPN样本中脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）的表达显著低于无DPN的糖尿病患者样本（BH校正P = 0.0004）。JUN表达在名义显著性水平上亦较低，但在多重比较校正后差异不再具有统计学显著性（BH校正P = 0.0686），而血小板源性生长因子受体A（platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA）表达在两组间无差异。在外部队列中，伴有DPN的患者血小板计数低于不伴DPN者（81.6 vs. 135.9 × 10⁹/L；P < 0.001）。经多变量调整后，SII仍与已患DPN呈负相关（每增加100单位OR = 0.396，95% CI：0.304–0.516；P < 0.001）。限制性立方样条分析显示存在显著的非线性关联（非线性检验P < 0.001）。在检测的血液学组分中，血小板计数与DPN的关联最强且最一致，而中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）在相互调整后不再显著。结论：在两个独立人群中，较低的SII与已患DPN一致相关，且在外部队列中观察到显著的非线性关系。在检测的血液学组分中，血小板计数与DPN的关联最强且最一致。探索性神经组织基因表达发现提供了补充性的生物学背景，但并未确立血小板相关血液学指标与DPN之间的机制性或因果性联系。

系统免疫炎症指数与糖尿病外周神经病变的关联：一项多维度研究解读

一、研究背景与问题提出

糖尿病外周神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病最常见且最 debilitating 的微血管并发症之一，终身患病率可高达50%。DPN以进行性感觉丧失、疼痛和足部溃疡风险增加为特征，给患者和社会造成沉重的社会经济负担。尽管慢性高血糖相关的代谢、氧化和微血管紊乱被认为是DPN的核心发病机制，但临床观察到即使在血糖管理良好的情况下，神经病变仍可能持续进展。这一现象提示血管、神经营养和免疫炎症过程可能同样参与DPN的病理生理机制。

系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）是由血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数计算得出的复合血液学指标，近年来已被研究用于多种血管和代谢性疾病。较高的SII通常被解读为反映更大的系统性炎症负担，多项研究报告了较高SII与包括DPN在内的糖尿病并发症之间的正相关性。然而，糖尿病是一种随病程进展而出现代谢、细胞和免疫功能动态变化的异质性疾病，这种与疾病阶段相关的变化提示系统性炎症和血液学特征也可能在糖尿病及其并发症的进程中发生改变。SII在DPN中是否遵循阶段依赖性轨迹尚不确定。

此外，血小板具有超出止血和炎症之外的生物学功能，包括储存和释放脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）等生长因子。这些已知的血小板功能为检验SII中血小板组分与外周神经疾病的关系提供了生物学背景。然而，血小板计数并不直接衡量血小板功能、循环BDNF可用性或神经营养能力，仅凭血液学关联无法推断血小板介导的因果通路。因此，研究人员设计了这项多维度研究，旨在互补数据集中表征SII与已患DPN之间的关联。

二、研究设计与方法概述

该研究采用多维度设计，结合三个互补的组成部分。发现队列来自1999–2000年美国国家健康与营养调查（NHANES）周期，纳入555例符合糖尿病定义的成人（64例伴有DPN，491例不伴DPN），DPN操作性定义为单丝检查中任一脚至少一个无感觉位点（采用标准5.07 Semmes–Weinstein尼龙单丝，约10 g力，检查每足三个足底位点）。探索性基因表达分析使用了基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）中GSE95849数据集的人类腓肠神经样本，靶向分析JUN、BDNF和血小板源性生长因子受体A（PDGFRA）三个候选基因，主要比较限定为6个DPN样本与6个无DPN糖尿病样本。外部临床队列来自中日友好医院神经外科，回顾性纳入2022年10月至2024年2月期间收治的400例2型糖尿病（T2DM）住院患者，包括290例DPN和110例非DPN。DPN状态根据电子病历中治疗临床医生记录的既有临床诊断确定。统计分析采用多变量逻辑回归、组分分析、敏感性分析和限制性立方样条模型。

三、主要研究结果

3.1 NHANES发现队列中SII与已患DPN的负相关

在NHANES队列的555例参与者中，DPN参与者的血小板计数显著低于非DPN者（241.0 ± 59.2 vs. 260.3 ± 67.2 × 10⁹/L，P = 0.018），SII也较低（505.5 ± 265.0 vs. 605.2 ± 381.7 × 10⁹/L，P = 0.009）。在完全调整模型中（调整年龄、性别、体质指数和糖化血红蛋白），每增加100单位的SII与较低的已患DPN几率相关（OR = 0.886，95% CI：0.798–0.983；P = 0.023）。按SII四分位数分析时，最高四分位数（Q4）参与者相比最低四分位数（Q1）者患DPN的几率更低（OR = 0.239，95% CI：0.102–0.560；P < 0.001），且观察到随SII四分位数增加而下降的逆趋势（趋势检验P = 0.002）。

3.2 腓肠神经组织的探索性靶向基因表达分析

在GSE95849数据集的靶向分析中，BDNF表达在DPN样本中显著低于无DPN的糖尿病样本（5.538 ± 0.262 vs. 7.037 ± 0.546；名义P = 0.000121；BH校正P = 0.000364）。JUN表达在DPN样本中亦较低（11.718 ± 0.922 vs. 13.578 ± 1.773；名义P = 0.045761），但经Benjamini–Hochberg校正后差异不再具有统计学显著性（BH校正P = 0.068641）。PDGFRA表达在两组间无差异（5.566 ± 0.558 vs. 5.581 ± 0.245；名义和BH校正P = 0.953521）。在6个DPN样本中，JUN与BDNF表达呈正相关（r = 0.82，P = 0.0448）。

3.3 外部临床队列中的验证

外部临床队列包含400例T2DM患者，伴有DPN者血小板计数显著低于不伴DPN者（81.6 ± 15.5 vs. 135.9 ± 16.3 × 10⁹/L，P < 0.001），SII也显著较低（172.1 ± 99.4 vs. 344.3 ± 257.7 × 10⁹/L，P < 0.001）。在完全调整模型（Model 4，调整年龄、性别、体质指数、糖尿病病程、糖化血红蛋白、高血压、糖尿病肾病、吸烟、饮酒、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）中，每增加100单位的SII对应已患DPN的OR为0.396（95% CI：0.304–0.516；P < 0.001）。

3.4 非线性关系与组分分析

限制性立方样条分析显示SII与已患DPN之间存在显著的非线性关联（非线性检验P = 0.00047），以SII中位数174.7为参考，负相关在较低SII水平更为明显，在较高水平逐渐减弱。组分分析显示，单独建模时血小板计数与已患DPN呈大幅负相关（每增加10 × 10⁹/L，OR = 0.065，95% CI：0.024–0.175；P < 0.001），NLR呈较温和的负相关（每增加1单位，OR = 0.799，95% CI：0.665–0.960；P = 0.016）。在相互调整模型中，血小板计数的关联仍较大（OR = 0.055，95% CI：0.018–0.167；P < 0.001），而NLR的关联减弱且不再显著（OR = 0.695，95% CI：0.441–1.095；P = 0.117）。敏感性分析（包括Firth偏差减少逻辑回归和排除血小板计数极低者）支持结果的稳健性。

四、讨论与结论

本研究在NHANES发现队列和独立医院临床队列中一致观察到较低的SII与已患DPN相关。这一负相关方向与既往部分研究报告的较高SII与DPN正相关的结果不同，可能归因于人群特征差异、DPN判定方法差异、药物使用（包括降糖、降脂、抗血小板治疗）对血细胞计数的影响、血小板计数不能完全反映血小板功能状态，以及SII分布的研究间异质性等因素。限制性立方样条分析揭示的非线性关系提示单一线性效应估计可能无法完整刻画SII与DPN之间的关联。

血小板在止血之外还具有参与炎症信号、内皮相互作用、组织修复以及储存和释放多种生长因子的生物学功能。BDNF是可由血小板储存和释放的介质之一，这为血小板相关过程与外周神经损伤的关联提供了合理的生物学背景。然而，本研究未直接测量循环BDNF浓度、血小板BDNF含量、血小板活化或功能状态，因此不能证明血小板减少导致神经营养支持降低或存在直接的血小板–BDNF通路。探索性基因表达发现提示DPN中神经营养和损伤响应基因表达存在差异，但由于样本量极小且属于靶向分析，这些结果应视为初步的、产生假说的观察，而非机制性证据。

研究结论为：较低的SII在NHANES发现队列和独立外部临床队列中均与已患DPN一致相关。在外部队列中，该关联呈非线性，且在检测的血液学组分中血小板计数与DPN的关联最强且最一致。腓肠神经组织的探索性靶向基因表达发现提供了补充性的生物学背景，表明DPN与无DPN糖尿病之间存在神经营养和损伤响应基因表达的差异；然而，这些观察并未确立血小板相关血液学指标与DPN之间的因果或机制性联系。未来需要前瞻性多中心研究和更大规模的分子数据集来阐明时间关系、潜在临床效用和潜在的生物学过程。