《Frontiers in Pharmacology》：Tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid leukemia: a landscape analysis of global clinical trials based on public registries
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背景：慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）通常采用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治疗，全球已开展大量临床试验。然而，试验的总体注册分布、试验开发模式及试验结果的公开可及性
背景：慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）通常采用酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治疗，全球已开展大量临床试验。然而，试验的总体注册分布、试验开发模式及试验结果的公开可及性尚不清楚。本研究旨在描绘此类试验的全球格局，并评估其结果公开可及性。
方法：本项基于注册库的横断面格局分析检索了截至2026年3月19日五个主要公共临床试验注册库。采用注册记录及补充性文献检索评估符合条件已完成试验的结果可及性。两名研究人员独立筛选试验、提取数据，并通过裁定解决分歧。使用R软件进行描述性统计分析。本研究聚焦于完成时间至少达2年的已完成试验以评估发表情况。
结果：共纳入125项试验，其中96项（76.8%）为干预性研究，23项（18.4%）为随机对照试验。试验集中分布于美国、欧洲、中国和澳大利亚。多数试验以BCR-ABL1为靶点，且为II期研究，而I期和IV期研究相对较少。在52项符合条件的已完成药理学试验中，25项（48.1%）可获得公开可识别的结果。在44项报告了临床分期的试验中，III期试验的结果可及率为77.8%（7/9），I期试验为0%（0/4）。不同药物组间结果可及性存在描述性差异，但经多重检验校正后，未发现任何药物特异性比较具有统计学显著性。
结论：全球试验在地理分布和开发阶段上存在不均衡性，且试验结果的公开可及性不完整。未来研究应加强国际合作、优化试验分期分布、支持新型药物开发，并促进试验结果及时、完整地公开披露。
1 引言
慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种以费城染色体异常为特征的骨髓增殖性肿瘤，由t（9;22）（q34;q11.2）相互易位产生BCR-ABL1融合癌基因所致。CML全球年发病率约为每10万人口2例，且发病率趋势相对稳定。在美国，每年约9300例新诊断CML病例，估计约15万例CML患者存活。全球范围内，估计约500万例CML患者存活。随着靶向治疗的广泛应用，患者生存时间延长，患病群体呈缓慢增长趋势。BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的引入使CML年死亡率从TKI前时代的约10%–20%降至约1%。目前，CML研究热点和前沿主要集中于三个方面：TKI耐药机制的阐明与逆转、急变期CML（blast-phase CML，BP-CML）患者预后改善，以及无治疗缓解（treatment-free remission，TFR）率的提升。
目前，国内外指南均推荐ATP竞争性TKI作为所有新诊断慢性期慢性髓性白血病（chronic-phase chronic myeloid leukemia，CML-CP）患者的一线标准治疗。包括伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼和尼洛替尼在内的四种TKI已获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于新诊断CML-CP的一线治疗。TKI的临床应用从根本上改变了CML的治疗格局，将这种致命性疾病转变为可控的慢性疾病，患者预期寿命已接近年龄匹配的一般人群。然而，CML一线治疗仍存在未满足的临床需求：临床实践中超过50%的新诊断患者在12个月时未能达到主要分子学缓解（major molecular response，MMR；定义为国际标准（International Scale，IS）下BCR::ABL1转录水平≤0.1%）；长期TKI治疗期间，损害患者生活质量和治疗依从性的低级别不良事件（adverse events，AEs）发生率较高。近年来，以阿西米尼为代表的新型药物已进入临床研究和应用，这是首个STAMP抑制剂。已发表的早期临床数据显示，阿西米尼可用于TKI耐药或不耐受患者的后续治疗。此外，TKI相关肝毒性是临床治疗中需密切关注的关键安全性问题。尽管TKI有效延长了CML患者生存期，但治疗过程中不可避免地伴随多种治疗相关不良反应。
迄今为止，大量临床试验评估了TKI治疗CML的有效性和安全性。相关数据已存储于公共临床试验数据库和注册系统，如ClinicalTrials.gov、欧盟临床试验注册库和中国临床试验注册中心。然而，部分研究仍设计为单中心、小样本临床试验，难以为临床实践提供全面可靠的证据。因此，有必要整合多个数据库和注册系统数据进行大规模分析，以阐明酪氨酸激酶抑制剂在慢性髓性白血病管理中的临床应用。
在此背景下，本研究旨在利用五个权威公共临床试验数据库和注册系统的数据，刻画CML相关TKI临床试验的全球注册格局、药物分布、试验分期和发表状态，为提升CML领域临床试验透明度、优化注册试验结果的公共管理提供参考。
2 方法
2.1 研究的识别与筛选
本项基于注册库的证据图谱研究按照PRISMA-ScR（PRISMA Extension for Scoping Reviews）报告，并根据临床试验注册数据特点进行了适当调整。本研究未注册方案。
研究人员检索了五个临床试验注册数据库：ClinicalTrials.gov、中国临床试验注册中心、ISRCTN注册库、欧盟临床试验注册库以及澳大利亚新西兰临床试验注册库。研究起始日期未设限制，所有检索于2026年3月19日完成。由于各数据库检索界面不同，采用了数据库特异性检索策略。初步识别出372项潜在符合条件的研究，筛选过程由研究人员Zhang和Tian执行。详细流程包括：重复记录识别与核对、基于标题、干预措施和疾病类型的初步筛选，以及完整记录合格性评估阶段。纳入标准为：①适应症仅限于慢性髓性白血病；②药物类别符合预先定义的CML核心TKI、CML相关研究药物或非核心靶向药物定义；③所有完全符合纳入标准的试验均纳入分析，不论试验状态及结果是否已发表。排除标准包括：同时涉及多种血液系统恶性肿瘤且无法单独提取CML亚组数据的试验、非药物干预研究、与TKI治疗无关的诊断/预后/生物标志物研究、健康志愿者药代动力学研究（除非明确与CML药物开发相关）以及重复注册记录。筛选过程中两名研究人员独立记录各阶段纳入和排除的试验数量及排除原因，分歧通过讨论解决，必要时由第三名研究人员裁定。
2.2 数据提取
提取和比较的关键要素包括研究起始年份和分期、分子靶点、试验类型、试验状态、药物名称和研究区域。靶点分类根据每种药物最佳的注释药理学靶点谱在药物水平进行分配。对于多激酶抑制剂，所分配的类别代表主要或常用注释靶点。缺失信息通过查阅原始注册记录和公开可获取的关联信息补充。数据提取由两名研究人员完成，不一致或争议通过讨论解决。此外，提取了注册记录中的主要申办者信息和注册入组人数。主要申办者作为资金来源的替代指标，分为学术/研究申办和产业申办。试验规模根据注册入组人数分为<50、50–99、100–299或≥300例。其他提取的试验设计特征包括干预模型、盲法和主要结局指标。主要终点类别根据列出的第一项主要结局指标及其描述进行分配，分为分子学/细胞遗传学/血液学缓解、安全性/耐受性、生存/时间至事件、无治疗缓解、药代动力学/药效学、其他和未报告。对于整合的桑基图可视化，所有纳入试验在四个维度中各分配至一个互斥类别：研究药物代际/类别、主要注释靶点谱、临床分期和注册记录试验状态。
2.3 发表状态评估
在状态为“已完成”且完成日期早于检索日期至少2年的试验中评估发表情况。选择2年间隔以减少将近期完成试验错误分类为缺乏发表的可能性。首先使用官方试验记录评估注册记录，随后在PubMed、Embase和Google Scholar中进行补充性文献检索。报告试验特异性临床疗效、安全性或其他结局数据的全文同行评审文章被归类为结果发表。公开可及结果定义为可获得注册记录或符合条件的同行评审结果发表。根据试验分期、药理学靶点谱和个体药物暴露进行描述性分析。预设的推断性亚组分析根据试验分期和个体药物暴露进行。在符合发表评估条件的已完成试验中，根据申办者类型和注册试验规模比较发表状态。申办者类型比较采用双侧Fisher精确检验，试验规模比较采用Fisher–Freeman–Halton精确检验。
2.4 统计分析
统计分析主要为描述性分析。分类变量以频率和百分比表示。发表率在符合条件的已完成试验中总体及预设亚组内计算，并附精确二项95%置信区间。组间披露率差异采用双侧Fisher精确检验评估；涉及两个以上试验分期类别的比较采用Fisher–Freeman–Halton精确检验。药物特异性分析的P值采用Benjamini–Hochberg程序进行多重比较校正。所有分析使用R软件（4.5.3版）完成，双侧P<0.05被认为具有统计学显著性。多变量分析限于具有可用申办者类型、试验入组人数和可分类试验分期的完整病例。采用Firth惩罚逻辑回归以减少小样本偏倚并处理稀疏结局单元。国家层面背景分析仅纳入具有记录国家角色的试验。国家特异性试验活动密度计算为每1000万人口的国家-试验参与次数，使用联合国《世界人口展望2024年修订版》的2023年人口估计值。
3 结果
最终共有125项试验符合纳入标准。两名独立研究人员对359项试验的二元纳入和排除判断进行了评估，观察一致率达93.59%（336/359），Cohen's Kappa系数为0.86。除一项预后研究外，有96项干预性研究（76.8%）和28项观察性研究（22.4%）。约五分之一的纳入研究为协作试验（21.6%）。近三分之二可用证据来源于单中心研究。总体而言，23项试验（18.4%）为随机试验，74项（59.2%）为非随机试验，28项（22.4%）分配方式未报告或不适用。关于干预模型，57项试验（45.6%）采用单组分配，23项（18.4%）采用平行分配，1项（0.8%）采用交叉分配，4项（3.2%）采用序贯分配；40项试验（32.0%）的干预模型未报告或不适用。85项试验（68.0%）注册为开放标签。多数试验仅纳入成人（108/125，86.4%）。10项试验（8.0%）在一线背景下开展，56项（44.8%）在后续线治疗背景下开展，59项（47.2%）根据注册信息归类为混合/未明确。基于列出的第一项主要结局，分子学/细胞遗传学/血液学缓解是最常见的主要终点类别（55/125，44.0%），其次为无治疗缓解（20/125，16.0%）和安全性/耐受性（19/125，15.2%）。注册入组人数少于50例的试验有41项（32.8%），50–99例有19项（15.2%），100–299例有34项（27.2%），≥300例有13项（10.4%）；18项试验（14.4%）未报告入组人数。以注册记录主要申办者作为资金来源替代指标，63项试验（50.4%）为学术/研究申办，47项（37.6%）为产业申办，15项（12.0%）申办者信息不可用或无法分类。
3.1 国际合作与人口学特征
在125项纳入试验中，111项（88.8%）可获得国家角色数据。按绝对国家-试验参与数计算，美国是最常代表的国家，共38项试验，包括20项单国试验、12项牵头国试验和6项参与国试验。意大利排名第二，27项试验参与，包括9项单国试验和18项参与国试验。法国排名第三，26项试验参与。中国排名第四，23项试验参与，包括17项单国试验、1项牵头国试验和5项参与国试验。德国排名第五，21项试验参与。经2023年人口规模标准化后，排序与基于绝对国家-试验参与数的排序存在显著差异。在至少5项试验参与的国家/地区中，每1000万人口试验活动密度最高的为新加坡（13.8）、挪威（10.9）、匈牙利（9.3）、芬兰（8.9）、丹麦（8.4）和捷克（8.3）。
3.2 试验发表状态评估
在状态为已完成且完成日期早于检索日期2年以上的注册研究中评估发表情况，共55项研究符合标准。其中3项不涉及药物干预，从药物和靶点分析中排除，最终52项药物干预研究纳入分析。52项试验的总体发表率为48.1%（25/52；95% CI：34.0%–62.3%）。涉及注释具有PDGFRα、PDGFRβ或c-KIT已知靶点药物的试验中，发表率为47.7%（21/44；95% CI：32.5%–63.3%）。涉及注释具有SRC靶点药物的试验披露率为59.1%（13/22；95% CI：36.4%–79.3%）。在55项试验中，11项未报告临床分期信息，从分期特异性结果披露分析中排除。在44项报告了临床分期信息的试验中，24项（54.5%）披露了结果。I期试验（0/4）和IV期试验（0/2）均未披露结果。II期试验为最大亚组（n=25），披露率为60.0%（15/25）。III期试验披露率最高，9项中7项披露结果（77.8%）。总体而言，不同临床分期的发表率存在差异（Fisher–Freeman–Halton精确检验，P=0.027）。药物特异性亚组非互斥，发表率从伊马替尼的45.8%（11/24）到阿西米尼和普纳替尼的66.7%不等。在涉及每种药物与不涉及该药物的试验比较中，未校正Fisher精确检验（所有未校正P≥0.362）或Benjamini–Hochberg校正后（所有校正P=1.000）均未观察到发表率的统计学显著差异。在55项符合发表评估条件的已完成试验中，25项（45.5%；95% CI：33.0%–58.5%）有已识别的发表。发表率不因申办者类型而异：学术/研究申办试验为44.8%（13/29），产业申办试验为46.2%（12/26）（P=1.000）。在54项有可用注册入组数据的试验中，入组少于50例的试验发表率为26.7%（4/15），50–99例为40.0%（4/10），100–299例为63.2%（12/19），≥300例为40.0%（4/10），各试验规模类别间总体差异无统计学显著性（P=0.191）。多变量分析中，在44项可评估结果披露状态且有注册分期信息的已完成试验中，40项纳入完整病例多变量模型。经申办者类型、log2转换试验入组人数和试验分期校正后，产业申办与学术/研究申办相比与发表无显著关联（校正比值比[aOR]，1.37；95% CI：0.35–5.37；P=0.655）。试验入组人数每翻倍与发表几率升高相关（aOR，1.66；95% CI：1.04–2.65；P=0.033）。晚期试验与早期试验相比与发表无显著关联（aOR，0.69；95% CI：0.13–3.52；P=0.654）。
3.3 分期与目标分析
在纳入分析的125项临床试验中，25项因试验分期未披露被排除，6项因未报告明确靶点被进一步排除，最终基于94项符合条件的临床试验进行分析。结果显示明确的阶段分布模式：研究数量从I期开始增加，在II期达到峰值，随后随着临床开发的推进，III期和IV期试验数量逐渐减少。II期试验占比最大（n=54），其次为III期试验（n=16）。按药理学靶点谱分层时，BCR-ABL1靶向药物在各临床开发阶段占多数。注释具有SRC、PDGFRα/β或c-KIT活性的药物主要见于早期和中期的研究。非BCR-ABL1靶点通路（如JAK和VEGFR相关通路）仅在零星的早期探索性试验中观察到。
3.4 按分期划分的注册试验活动时间分布
125项试验中，2项于2026年首次发布。由于2026年检索时并非完整日历年，这2项记录从时间分析中排除。因此，2005年至2025年间具有注册记录首次发布日期的123项试验纳入年度时间趋势分析。年度试验注册活动随时间变化。2005–2011年间试验数量较低，每年1至6项。此后注册活动增加，2012年和2013年均为8项，随后数年出现波动。年度最高总量为11项，出现在2016年、2019年和2022年；2024年观察到额外增加（10项）。总体而言，时间模式表现为间歇性峰值和逐年变化，而非持续单调增加或下降。II期是总体记录最频繁的分期（55/123，44.7%），并在多个年份构成年度注册活动的重要组成部分。
3.5 试验状态分析
125项试验中，已完成试验占比最大（57/125，45.6%）。正在进行但未招募的试验占12.8%，积极招募的占11.2%。早期终止试验和状态未知试验各占9.6%，尚未开始招募的试验占8%。分类为试验中途暂停、仅邀请入组、暂时中止和撤回注册的试验各占0.8%。这一分布表明，近一半注册试验已达到完成状态，而部分试验被终止或状态未知。
3.6 整合开发格局
在125项纳入试验中，第二代TKI构成最大药物类别（57/125，45.6%），其次为变构BCR-ABL1抑制剂（23/125，18.4%）、第一代TKI（18/125，14.4%）和第三代TKI（13/125，10.4%）。最常见的注释靶点谱为BCR-ABL1加SRC（48/125，38.4%）和BCR-ABL1加KIT/PDGFR（43/125，34.4%）。II期是最常记录的临床分期（56/125，44.8%），已完成试验代表最大的注册状态类别（57/125，45.6%）。
4 讨论
本研究基于五个权威临床试验数据库和注册系统，系统分析了酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓性白血病临床研究的现状，最终纳入125项符合标准的试验，得出若干关键研究结果。
首先，注册的CML TKI试验在试验数量和国际化参与模式上均表现出地理异质性。在本基于注册库的数据集中，中国主要以单国试验为代表，在多国研究中记录的牵头国和参与国角色较少。人口标准化分析进一步显示，国家排名与仅基于绝对试验数量的排名存在差异。加强多中心协作、提高注册完整性和标准化终点定义可能提高未来CML研究的国际可比性和可见性。
其次，符合条件已完成药理学试验中，公开可识别结果的比例不足一半。这一发现不应被解释为无注册记录的试验从未发表的证据，因为注册审查辅以文献检索。虽然发表可及性在不同临床分期间存在差异，但该发现需谨慎解读，因为若干分期特异性亚组样本量较小。探索性分析中，较大试验入组人数与较高发表可能性相关，而申办者类型和二分类试验分期与发表无独立关联。试验结果公开可及性不完整可能降低可用于证据综合、指南制定和未来试验规划的证据完整性。这对证据综合、临床指南制定、卫生技术评估、监管决策和患者护理层面均具有重要临床意义。
这些发现也应结合既往肿瘤临床试验透明度研究进行考量。在一项纳入ClinicalTrials.gov上注册的12240项干预性肿瘤试验的大型队列中，Liu等报告60.7%在主要完成24个月内在注册库或期刊发表中可获得结果，且较大试验更可能报告结果。本CML特异性数据集中公开可识别结果的比例较低（48.1%，25/52），但直接数值比较需谨慎解读。此外，在既往对III/IV期随机癌症药物试验的ClinicalTrials.gov记录与相应发表的比较中，注册记录比期刊文章包含更完整的不良事件报告。这些发现共同支持在评估CML治疗证据基础时同时使用注册记录和文献检索。
第三，II期试验的主导地位可能反映了当代CML治疗开发路径。高效标准TKI的可及性和慢性期CML相对惰性的病程使大型确证性试验困难、资源密集且依赖长期随访。对于新型药物、联合方案、剂量优化方法以及TKI耐药或不耐受疾病的治疗，II期研究提供了在推进至大型比较试验前评估初步分子学疗效、安全性和耐受性的实用手段。II期主导地位本身并非开发路径不足的证据，但I期、III期和IV期试验的有限代表性可能提示早期概念验证开发、确证性比较评估和上市后证据生成方面的潜在缺口。
未来CML TKI研究应解决超越生存的精细化临床优先事项，包括深度分子学缓解、无治疗缓解（TFR）、TKI耐药和不耐受、长期毒性、心血管和肝脏安全性以及特殊人群治疗。近期治疗进展应在这一演变格局中考虑。阿西米尼是一种靶向ABL肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂，在III期ASC4FIRST试验中已证明作为新诊断费城染色体阳性慢性期CML成人一线治疗策略具有良好疗效和安全性。TFR已成为重要的以患者为中心的治疗目标。未来精准医学方法应整合BCR::ABL1突变状态、疾病风险、分子学缓解动力学、合并症、治疗耐受性和患者偏好以指导TKI选择和剂量。
CML临床研究的主要利益相关方需要采取具体行动。研究人员应前瞻性注册试验，提供完整的研究设计、合格标准、分子终点和治疗背景的结构化信息，及时更新试验状态，并在所有成果发表中包含注册标识符。申办者应支持设计充分的多中心研究，确保无论研究结果如何均及时提交结果，并促进长期疗效和安全性结局的透明报告。监管机构和研究伦理委员会应加强对注册和结果报告合规性的监测。注册库管理者应通过要求标准化字段提高注册记录的完整性和互操作性。
本研究存在若干局限性。第一，试验识别和特征描述主要依赖五个临床试验注册库的记录，未注册研究、所选注册库未捕获的记录以及注册信息不完整或过时的试验可能未得到充分代表。第二，尽管使用试验注册标识符补充了文献数据库检索，部分合格结果发表可能因索引不完整、试验标识符缺失或不准确、全文不可及或信息不足以确认与注册记录的关联而未被识别。第三，本研究为横断面格局分析，无法建立试验特征与发表之间的因果关系。分期和药物特异性比较为探索性分析，若干亚组样本量较小。第四，靶点分析基于规范性药物药理学而非个体试验中证明的机制，不应被解读为机制证据或将疗效、安全性或试验活动归因于单一激酶靶点。最后，注册记录和已识别发表不允许对试验方法学质量、偏倚风险、方案修订或报告标准依从性进行稳健评估，也无法可靠评估比较治疗效果、安全性结局或患者水平特征。
5 结论
本项基于注册库的分析纳入125项CML相关TKI临床试验，并刻画了其地理分布、药物和靶点谱、临床开发分期、试验状态和发表模式。注册试验活动集中于特定国家、BCR-ABL1靶向药物和II期试验。在检索日期前至少2年完成的试验中，总体发表率为48.1%，表明试验结果公开可及性不完整。这些发现支持改进注册数据完整性、及时发表和更透明监测CML相关TKI临床研究的必要性。
