《Frontiers in Immunology》：Real-world drug survival and treatment outcome of ixekizumab in patients with spondyloarthropathies
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摘要翻译：
背景：慢性炎症性风湿性疾病，如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎和肠病性关节炎，统称为脊柱关节炎（spondyloarthropathies, SpA）。然而，关于依奇珠单抗（ixekizumab）在脊柱关节炎中有效性和安全性的真实世界证
摘要翻译：
背景：慢性炎症性风湿性疾病，如强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎和肠病性关节炎，统称为脊柱关节炎（spondyloarthropathies, SpA）。然而，关于依奇珠单抗（ixekizumab）在脊柱关节炎中有效性和安全性的真实世界证据仍然有限，尤其是在临床试验环境之外的多样化人群中。
目的：本研究旨在评估真实世界临床环境中，接受依奇珠单抗治疗的SpA患者的人口学特征、治疗结局、药物留存率（drug survival）及安全性概况。
方法：研究人员于2018年1月至2024年12月在沙特阿拉伯利雅得的一家三级医疗医院开展了一项回顾性队列研究。纳入年龄≥14岁、接受依奇珠单抗治疗的SpA患者。主要结局包括药物留存率、治疗停药率及停药原因。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型识别治疗停药的预测因素。
结果：在93例患者中（平均年龄44.2±13.2岁，女性占60.2%），银屑病关节炎谱系疾病占主导（71.0%），其次为强直性脊柱炎（23.7%）。大多数患者（87.1%）既往有生物制剂暴露史，依奇珠单抗主要作为二线治疗使用（59.1%）。12个月药物留存率为69.9%，24个月为43.0%，中位生存时间为23.0个月（95% CI: 19.5-26.5）。总体停药率为34.4%，主要原因为疗效不佳（59.4%）和不良事件（18.8%）。治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）发生率为7.5%，未报告严重不良事件。疾病类型显著影响药物留存率（p = 0.018），银屑病关节炎的留存率优于强直性脊柱炎（12个月时77.8% vs. 60.0%）。多因素分析确定三线或更后线治疗（HR 2.58, 95% CI 1.04-6.40, p = 0.041）以及出现治疗中出现的不良事件（HR 9.86, 95% CI 3.42-28.41, p < 0.001）为停药的独立预测因素。
结论：依奇珠单抗在真实世界脊柱关节炎患者中表现出可接受的药物留存率和安全性，且不同疾病亚型间疗效存在差异。更早启动治疗和主动管理不良事件可能优化治疗结局，支持脊柱关节炎管理的个体化治疗策略。
论文解读文章
**研究背景与问题**
脊柱关节炎（spondyloarthropathies, SpA）是一组慢性炎症性风湿性疾病，涵盖强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）、银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）、反应性关节炎和肠病性关节炎等亚型。全球患病率因地区而异，且诊断延迟平均超过七年，疾病负担沉重。2022年ASAS-EULAR建议强调个体化治疗策略，但现有治疗仍存在20%–40%的原发无应答率以及随时间出现的继发性疗效丧失。依奇珠单抗（ixekizumab）是一种高亲和力人源化IgG4单克隆抗体，靶向白细胞介素-17A（IL-17A），已获批用于PsA、AS和非放射学中轴型脊柱关节炎。尽管三期临床试验疗效确切，但真实世界中关于依奇珠单抗在不同人群、特别是非西方人群中的长期药物留存率和安全性数据仍然匮乏。临床试验中白种人占82%，导致结果难以推广至多元化的真实患者群体。因此，研究人员利用沙特阿拉伯三级医疗中心的电子健康记录数据，开展了一项回顾性队列研究，以填补这一证据空白。
**研究设计与方法**
该研究在沙特阿拉伯利雅得的阿卜杜勒阿齐兹国王医学城（King Abdulaziz Medical City, KAMC）和阿卜杜拉国王专科儿童医院进行，数据来源于国家卫队健康事务部（NGHA）系统的电子健康档案。研究纳入2018年1月至2024年12月期间接受依奇珠单抗治疗、年龄≥14岁且符合SpA诊断标准的患者，排除了失访、参与其他临床试验或诊断变更者，最终纳入93例。主要结局为药物留存率、停药率和停药原因。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、log-rank检验、单因素logistic回归和多因素Cox比例风险回归模型。安全性评估采用治疗中出现的不良事件（TEAEs）标准化分类。研究经机构伦理委员会批准（批准号00000109925），因回顾性设计免除了知情同意。
**研究结果**
**基线人口学与临床特征**：93例患者平均年龄44.2±13.2岁，女性占60.2%，平均BMI为30.0±6.7 kg/m2。合并症包括糖尿病（23.7%）、高血压（22.6%）、血脂异常（21.5%）等。基线C反应蛋白（CRP）平均18.5±58.6 mg/L，血沉（ESR）平均38.3±26.4 mm/h，提示活动性炎症。
**疾病特征与治疗指征**：PsA谱系疾病占71.0%（n=66），其中单纯PsA 38.7%，PsA合并银屑病31.2%；AS占23.7%（n=22）；其他SpA占3.2%。87.1%的患者既往有生物制剂暴露史，依奇珠单抗作为二线治疗占比59.1%，三线治疗占25.8%。HLA-B27状态未检测或未知者达88.2%。
**药物留存与停药结局**：12个月药物留存率为69.9%，24个月为43.0%，中位生存时间23.0个月（95% CI: 19.5-26.5）。总体停药率34.4%（n=32），主要原因为疗效不佳（59.4%）和不良事件（18.8%）。PsA患者的停药率（31.8%）低于AS患者（40.9%）。
**停药原因**：在32例停药患者中，疗效不佳为主要原因（19例，59.4%），其次为不良事件（6例，18.8%），另有非依从、妊娠、其他医疗原因及未说明原因。
**治疗中出现的不良事件**：TEAEs发生率为7.5%（n=7），以注射部位反应最常见（4.3%），感染（上呼吸道感染和泌尿道感染各1.1%）和皮肤反应（1.1%）少见，无严重不良事件报告。
**按治疗线数的亚组分析**：药物留存率与治疗线数呈负相关。一线生物制剂初治患者12个月留存率83.3%，二线为69.1%，三线为66.7%，四线仅50.0%。
**停药与继续治疗患者基线特征比较**：停药组（n=32）与继续治疗组（n=61）在年龄、性别、BMI、合并症、疾病类型、治疗线数、合并用药及基线炎症指标方面均无统计学显著差异。
**按患者亚组的药物留存分析**：疾病类型显著影响药物留存（p=0.018），PsA患者12个月留存率77.8%，AS为60.0%，其他SpA为40.0%。治疗线数也有显著影响（p=0.042），一线治疗留存最佳。性别和合并DMARD/NSAID使用未显示统计学差异。
**停药相关因素的单因素分析**：三线或更后线治疗（OR 2.45, 95% CI 1.01-5.95, p=0.048）和出现TEAE（OR 11.54, 95% CI 1.32-100.9, p=0.027）显著增加停药风险。年龄≥60岁呈保护趋势（OR 0.22），但未达显著。
**TEAE与停药的关系**：7例发生TEAE的患者中6例（85.7%）停药，相对风险为2.84（95% CI 1.81-4.45, p=0.003）。注射部位反应导致75%停药，感染导致100%停药。
**多因素Cox回归预测停药因素**：模型1中三线或更后线治疗是独立预测因素（HR 2.67, 95% CI 1.08-6.60, p=0.033）。模型2加入TEAE后，TEAE成为最强预测因素（HR 9.86, 95% CI 3.42-28.41, p<0.001），三线或更后线治疗仍具显著性（HR 2.58, 95% CI 1.04-6.40, p=0.041）。
**按关键变量分层的停药原因**：AS患者因疗效不佳停药的比例（77.8%）高于PsA患者（52.2%），但差异未达统计学显著（p=0.238）。不良事件导致的停药在PsA中为21.7%，AS中为11.1%。
**研究结论**
本研究表明，依奇珠单抗在真实世界脊柱关节炎患者中显示出可接受的药物留存率和安全性。12个月留存率69.9%和24个月留存率43.0%与国际注册研究数据一致，但低于临床试验报告的水平，体现了真实世界与试验环境之间的疗效-效果差距。PsA患者的药物留存率显著优于AS患者，提示不同疾病亚型对IL-17A通路抑制的反应存在差异。三线或更后线治疗和TEAE是停药的独立预测因素，强调早期启动生物制剂和积极管理不良事件的重要性。本研究的优势在于填补了非白种人群（沙特阿拉伯）的真实世界证据空白，但受回顾性设计、HLA-B27数据缺失（88.2%未检测）及亚组样本量小等限制。总体而言，研究支持在充分考虑疾病亚型、既往治疗史和患者个体特征的基础上，优化依奇珠单抗在SpA管理中的应用策略。
