甲状腺相关多自身免疫背景下的卵巢早衰

《Frontiers in Endocrinology》：Premature ovarian insufficiency in patients with thyroid-related poly-autoimmunity

　　

背景：预期中的绝经是一个令人不安的健康问题；其与自身免疫性疾病的关联已有报道。然而，关于在甲状腺相关多自身免疫框架下出现卵巢早衰(POI)与早绝经(EM)的数据相当匮乏。基于此，研究人员描述了在孤立性自身免疫性甲状腺疾病(ATD)或发生于多自身免疫综合征中的女性群体里，出现过早绝经的情况。 研究设计：研究人员在一家甲状腺疾病三级诊疗中心评估了7690名绝经后女性的特征。入组女性须已绝经至少3年且无任何月经出血。研究比较三个亚组：非自身免疫性内分泌疾病女性（n=5697；A组）作为内部对照，孤立性ATD女性（n=1689；B组），以及甲状腺相关多自身免疫女性（n=304；C组）。 结果：全体样本中，213名（2.77%）女性出现不明原因过早绝经，115名（1.50%）为自发性POI，98名（1.27%）为EM。POI患病率在甲状腺相关多自身免疫组高于B组和A组（5.92%对1.84%对1.16%；p<0.0001）。213名过早绝经（EM+POI）女性中52名（24.4%）有自然流产史，多自身免疫组流产率显著高于A、B组（3.61%对0.53%、0.71%；p<0.0001）。单变量分析显示，家族聚集性是多自身免疫中POI最相关的独立变量。 结论：数据强烈提示，有甲状腺相关多自身免疫家族史的年轻女性应尽早评估卵巢储备，以指导生育力保存与家庭计划。

研究背景：卵巢中卵母细胞数量随生殖年龄增长而递减，耗竭加速会导致过早绝经。40岁前绝经称为卵巢早衰(POI)，40至45岁间为早绝经(EM)。POI病因含遗传、医源性、自身免疫等，相当比例病因未明。自身免疫性POI通常需抗21-羟化酶(anti-21OH)或抗卵巢抗体佐证，但前者主要关联罕见的自身免疫性Addison病，后者敏感性与特异性不足。按ESHRE指南，合并其他自身免疫病时POI自身免疫病因概率高；约10%至40%的POI女性合并另一种自身免疫病，最常见为自身免疫性甲状腺功能减退。ATD是全球最常见自身免疫病，是Ⅲ型多腺体自身免疫综合征(PAS)的核心，可合并内分泌与非内分泌自身免疫病，包括POI。既往研究多从POI人群反向寻找ATD，而ATD背景下POI的发生未被系统评估。为此，研究人员反向设计，在大型女性队列中描述ATD相关多自身免疫综合征中的POI特征。论文发表于《Frontiers in Endocrinology》。

主要技术方法：研究为回顾性观察设计，样本来自意大利Sapienza University of Rome, Latina三级内分泌中心连续就诊的女性。从约20000名内分泌患者库中纳入7690名已绝经至少3年的女性，排除遗传、医源性、感染性POI、POI家族史、干扰药物及可致月经异常的其他疾病后，分为非自身免疫性内分泌病组、孤立性ATD组、甲状腺相关多自身免疫组。诊断依据临床、血清学及组织学标准；统计采用非参数检验、卡方与Fisher精确检验。

Patients and methods：研究人员将7690名女性分为A、B、C三组，多自身免疫定义为ATD合并至少一种其他自身免疫病。通过首次就诊问诊与后续复查核实月经、流产、绝经与家族病史，依各病指南确诊ATD、慢性萎缩性胃炎(AAG)、乳糜泻、银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等。结果显示三组基线特征中，POI+EM女性的自身免疫家族史比例随免疫复杂程度升高。

Results：在剔除13名有POI直系亲属者后，剩余213名过早绝经女性中POI为115名、EM为98名。非自身免疫组与自身免疫甲状腺病组相比，过早绝经率2.23%对4.32%（OR=1.978），POI率1.16%对2.46%（OR=2.151）。进一步分组显示，B组POI为1.84%、C组为5.92%，显著高于A组1.16%（B对C：OR=3.366）。EM在A组1.07%、B组0.89%、C组明显升高。生育期由通常39至40年缩短为A/B组26年、C组25年；初潮中位年龄各组12或13岁。POI女性产次约每人均近2孩，组间无统计学差异。流产方面，POI+EM共52名（24.4%）有早期流产；全组中A、B、C组首孕三月流产率为0.53%、0.71%、3.61%，POI亚组为0.37%、0.53%、1.64%。C组流产率约为一般人群三倍。合并病分析显示，除甲状腺自身免疫外，POI者18名中12名仅一种合并病，6名有多种自身免疫病；EM者22名中仅3名多病共存。AAG是最常合并病，若按该病在ATD合并病中的频次标准化，则银屑病关节炎相对关联最强，乳糜泻最弱，分布差异显著（p=0.019）。

Discussion：讨论指出，POI自身免疫病因占4%至40%，既往自POI找ATD的关联率偏高；本研究反向见甲状腺相关多自身免疫中POI患病率约为普通人群1%至3%的数倍。AAG最常见，但标准化后银屑病关节炎关联更突出，提示细胞免疫失衡这一多自身免疫共同特征可能驱动过早绝经。研究中仅少数POI起病时亚临床甲减，说明卵巢功能受损更多源于免疫紊乱而非甲减本身。流产率升高与TSH无直接相关，而与原发免疫失调背景相关。局限为回顾性设计，但大样本、以ATD为枢纽、合并病确诊严格削弱了偏倚。

结论翻译：本研究数据强烈提示，患有甲状腺相关多自身免疫且出生于有甲状腺相关多自身免疫家族史的年轻女性，存在POI风险，应尽早检查卵巢储备以指导生育力保存与家庭计划。