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制药开发过程中的早期决策对最终的临床成功具有不成比例的影响，然而支撑这些决策的计算工具仍受到根本性约束。计算机辅助药物设计（CADD）已经改变了研究人员探索化学空间和预测配体-靶标相互作用的方式，但经典实现依赖于机械力场近似，无法捕捉分子识别和反应性中关键的极
制药开发过程中的早期决策对最终的临床成功具有不成比例的影响，然而支撑这些决策的计算工具仍受到根本性约束。计算机辅助药物设计（CADD）已经改变了研究人员探索化学空间和预测配体-靶标相互作用的方式，但经典实现依赖于机械力场近似，无法捕捉分子识别和反应性中关键的极化、电荷转移和电子关联效应。能够正确描述这些现象的量子力学处理在经典硬件上随系统尺寸呈指数级扩展，使其无法应用于药物相关的生物分子。量子计算提供了一条超越这一扩展障碍的物理驱动路径：通过利用叠加、纠缠和干涉，量子算法原则上可以在目标问题类别中以多项式资源需求模拟电子结构。本文提供了量子计算如何整合到从靶标识别到先导化合物优化的整个药物发现流程的理论综述。其主要贡献是将量子方法——包括变分量子本征值求解器（VQE）、量子机器学习和量子增强优化——映射到特定的药物开发阶段。该综述批判性地区分了近期的含噪中等规模量子（NISQ：当前具有50-1,000个含噪量子比特且无完整纠错的设备）能力与容错量子计算（FTQC）需求，通过一个具体的CYP3A4案例研究量化了当前的资源缺口，并确定了算法局限性（贫瘠高原、ansatz可表达性、测量开销）、硬件可扩展性和纠错开销是实现实际部署的主要障碍。
1 引言
制药开发按顺序经历以下阶段：(1)靶标识别与生物学验证；(2)先导物发现与筛选；(3)先导化合物优化；(4)临床前与临床评估。尽管实验生物学、药物化学和高通量筛选方面取得了数十年方法论进步，但进入临床试验的候选药物最终获得监管批准的总概率仍低于10%。这种低成功率在很大程度上反映了管线高昂的成本负担（平均每款获批药物超过20亿美元）以及从发现到上市超过10年的时间线，并且依赖在其训练域外推时预测保真度有限的计算方法。计算机辅助药物设计（CADD）已被广泛采用以使早期管线更易处理，能够系统探索化学空间、预测配体结合几何构型以及进行药代动力学和ADMET特性的多参数优化。然而，支撑CADD的经典计算引擎——分子力学力场和简化的半经验处理方法——建立在故意牺牲电子精度以换取计算可行性的假设之上。这种权衡限制了它们忠实表征最终决定结合选择性、酶促反应性和脱靶相互作用的量子力学现象——电荷重新分布、极化、范德华色散和电子关联——的能力。对药物-靶标相互作用的物理精确非近似描述需要电子结构的量子力学处理，特别是在涉及过渡金属中心、反应性共价弹头和酶活性位点处电荷转移相互作用的系统中。高阶波函数方法和混合DFT方法可以提供所需的精度，但其计算成本随电子数急剧增长——对于耦合簇方法达到O(N7)或更差——使得它们在经典硬件上除小型模型系统外均不实用。因此，从业者通常接受近似的分子力学描述以保持计算可行性，这引入了结合亲和力预测中的系统误差，并通过先导物识别和优化传播。克服这一精度-可扩展性困境可以说是计算药物发现中尚未解决的决定性问题。量子计算在硬件层面利用了量子力学的物理原理：量子比特——不同于经典二进制开关——可以维持在相干叠加态并相互纠缠，允许量子处理器针对某些问题类别以多项式数量的物理操作操纵指数级增长的状态空间。这种架构差异构成了量子计算机用于电子结构模拟的前瞻优势的基础：量子处理器可以自然地编码分子波函数，而经典方式显式表示则需要指数级多的比特。对于药物发现，这提出了一条途径，能够在经典运行时间内实际上无法达到的精度水平下进行结合亲和力计算、反应路径分析和分子性质预测。超导和离子阱硬件的进展已生产出具有数十至数百个含噪量子比特的NISQ处理器，足以使VQE等混合量子-经典变分算法处理远小于任何药物分子的玩具系统（H2、LiH、BeH2）。这些早期演示表明，量子计算可以在无需完整纠错开销的情况下为化学做出贡献，但NISQ级设备是否能为药物大小的分子提供实际有用的结果仍然是一个开放且激烈争论的问题。因此，适当的框架是渐进式模块化集成：在原本经典的CADD工作流中用量量子子程序处理特定的电子结构瓶颈，而不是用量子计算完全替代管线。尽管研究成果不断增加，但目前关于量子计算用于药物发现的文献仍然零散：大多数研究集中在孤立算法在小基准分子上的应用，或提供理论资源估算而未与实际的制药工作流联系。一个将量子方法映射到药物发现管线每个阶段并批判性评估近期与长期前景的连贯框架在文献中基本缺失。最密切相关的工作是Santagati等人（2024），其提供了用于药物设计的量子算法的优秀概述；本文通过详细的NISQ-FTQC比较、明确的CYP3A4资源估算以及经典-量子基准表来补充该工作。本文填补了这一空白。其主要贡献是：(i)对量子算法如何可能减少分子建模中精度-可扩展性权衡的批判性分析；(ii)将量子方法系统映射到特定药物发现阶段，从靶标识别到先导化合物优化；(iii)一个比较框架，用量子方法与经典方法进行基准测试并提供明确的资源估算；(iv)对当前局限性的诚实评估，包括可扩展性、误差缓解以及NISQ时代研究与容错量子计算目标之间的差距。
2 药物发现中的计算方法概述
制药开发管线经历四个广泛阶段：(1)靶标识别与表征，选择并验证疾病相关的生物大分子；(2)先导物发现，识别显示对靶标有初始活性的化合物；(3)先导化合物优化，优化有希望的先导物的效力、选择性和类药性；(4)临床前与临床评估，在动物模型和人类志愿者中测试安全性和有效性。CADD在阶段(1)-(3)中影响最大，量子方法在此也提供最重要的前瞻优势。在后期临床阶段，分子建模作用最小，因为ADMET优化在先导化合物优化（阶段3）期间已妥善处理。先导物发现和先导化合物优化中应用的CADD方法大致分为基于结构的方法（利用已知的生物靶标三维结构）和基于配体的方法（从已知活性化合物的模式推理）。基于结构的方法需要通过X射线晶体学、冷冻电镜或计算预测获得三维蛋白质结构，并使用分子对接识别结合口袋中最优的配体构象。基于配体的方法通过与已知活性物的相似性或通过将活性与分子描述符关联的QSAR模型对候选物进行排序。两个家族共享一个基本限制：无法准确捕获极化、电荷转移和电子关联。这些电子效应需要量子力学处理，这推动了第4节和第5节讨论的量子计算方法。
2.1 靶标识别与表征
靶标识别确定哪个生物实体——通常是蛋白质（酶、受体、离子通道或转运蛋白）——在疾病通路中发挥因果作用，以至于其被小分子或生物制剂调节产生治疗效果。蛋白质是主要的靶标类别，因为其三维结合位点适用于小分子设计；核酸靶标代表一个正在扩展但不同的领域，此处不作深入讨论。一个实际可成药的靶标必须能够以足够的亲和力和选择性结合小分子，以引发体内外显著的生物学反应。虽然所有蛋白质理论上都是可处理的，但实际成药性受结合位点几何形状、构象灵活性和当前技术限制的约束。精确的靶标识别和验证大大增加了后续发现步骤的成功概率，并有助于预测靶标调节的副作用。经典靶标识别工具包括亲和色谱、遗传筛选、基因表达谱分析和系统生物学网络分析。每种方法在特异性或通量方面都有局限性。量子计算可以在这一阶段提供解决方案，因为瓶颈是多组学数据集的维度和噪声：经典机器学习在处理样本量相对于特征数量较小的高维基因组特征空间时存在困难。量子增强核方法和QML分类器原则上可以更好地利用此类数据机制进行靶标优先级排序。遗传筛选、基因表达谱分析和系统生物学网络分析补充了生化靶标识别，允许从组学数据集中识别因果疾病基因和调控通路节点。机器学习模型包括贝叶斯分类器辅助跨数据库和文献的靶标优先级排序。对于基于结构的药物开发，靶标识别后靶标蛋白的结构表征至关重要。蛋白质纯化和结晶困难经常限制X射线晶体学和NMR光谱等实验方法的使用。当没有实验结构可用时，采用计算工具如穿线法、比较建模和从头结构预测。比较建模是利用蛋白质数据库中已知序列相似性的经验结构模型构建三维蛋白质结构的最常用方法。没有合适模板的区域使用分子动力学模拟、蒙特卡洛最小化或遗传算法进行细化。当没有合适的模板时，可以使用自由建模方法，包括基于知识的片段组装和物理上有根据的方法如分子动力学模拟。基于物理的方法可以提供蛋白质折叠路径的信息，但计算强度大，需要准确的力场和广泛的构象采样。这些困难凸显了量子模拟和优化技术的潜力，可以帮助解决复杂问题如蛋白质折叠。靶标表征是指识别蛋白质的配体结合和治疗口袋。如果结合位点已知，可以直接使用。如果结合位点未知，则使用Ligsite、Qsite Finder和CASTp等计算工具通过几何和能量考虑预测可能的结合位点。这里的瓶颈是对柔性或新型靶标的准确性；量子模拟蛋白质电子结构原则上可以在经典力场失效的地方改进口袋识别。
2.2 先导物搜索与先导物识别
先导物识别寻找具有可测量靶标活性的化合物，已从昂贵的物理高通量筛选转向虚拟筛选，后者在合成任何化合物之前使用结合位点结构或源自已知活性物的统计模型对候选物进行计算优先级排序。基于配体的筛选通过与已知活性物的相似性或通过将活性映射到分子描述符（包括量子力学推导的电荷和轨道表示）的QSAR模型对候选物进行排名。两种方法在训练数据的化学域外都会急剧退化，并且不能提供活性趋势的机理解释，这个差距可以通过量子化学计算的电子结构描述符原则上缩小。早期的线性QSAR模型已被更好地捕捉非线性构效关系的机器学习方法所取代。基于结构的先导物搜索则通过分子对接和评分预测配体-蛋白质结合。其主要限制是众所周知的：标准分子力学评分函数无法完全捕捉极化和电荷转移，这在酶催化和金属蛋白结合中是决定性的。QM/MM混合评分通过在量子力学层面处理配体和关键残基来解决这一问题，但其计算成本将其限制在后期先导化合物优化漏斗而非大规模筛选中。这个成本障碍——而非缺乏理论精度——正是量子硬件加速QM区域原则上可以解决的瓶颈。
2.3 先导化合物发现与优化
在先导化合物被识别后，它们经历旨在生成一组具有改善的类药性质的候选物的先导化合物发现和优化阶段。为了改善药代动力学和ADMET特性以及生物活性，这一步涉及CADD引导的设计、化学合成以及体外和体内测试的迭代循环。计算指南特别有用，因为假定连续的化学转化将导致药物性质的持续变化。由于它们允许快速评估结构变化并确定结构修饰对活性和类药性的影响，特别是当缺乏全面的靶标结构数据时，使用更小、更有针对性的数据集构建的QSAR模型是先导化合物优化的重要组成部分。然而，随着优化的继续，基于结构的方法变得更加重要，因为结合亲和力的正确预测是一个重要的中间步骤，允许对先导候选物进行优先级排序。即使是小的结合能差异对结合平衡常数的影响也会放大多个数量级，从而对生物学功效产生显著影响。大多数结合亲和力预测方法依赖于分子力学力场，这些力场并非设计用来捕捉重要的量子力学效应如极化、电荷转移和电子关联。这些效应在反应性结合过程、金属蛋白和酶催化中尤其重要。虽然这些现象自然包含在量子力学方法中，但由于它们在传统计算机上计算上不可行，特别是在大型配体-蛋白质复合物中，因此在药物开发中并未普遍利用。找到更有效的量子模拟技术至关重要，因为近似QM方法通常局限于系统的微小子系统，并且根据所用理论水平可能包含重大错误。现有的基于QM的结合亲和力方法分为三个递增的严谨性和成本层级：在固定MM优化几何上的单结构计算；对多种构象进行部分QM/MM处理的终点方法；以及详尽采样结合路径的全自由能模拟，精度高但常规使用成本过高。从半经验方法经过DFT到基于波函数的CCSD(T)的进展追踪了精度的稳步提高伴随着成本的急剧增加。这个成本-精度天花板是量子算法若能有效模拟QM活性位点原则上可以克服的关键计算限制。
3 量子计算
量子计算将信息编码在量子比特而非经典比特中。一个量子比特可以占据|0?和|1?的相干叠加态，n个纠缠量子比特跨越一个随n指数增长的2n维希尔伯特空间。量子算法利用这种结构实现可证明的加速：肖尔算法在多项式时间内分解整数，格罗弗搜索实现二次加速，量子模拟算法将分子哈密顿量编码为量子比特算符，以自然反映物理状态空间的方式运作。多种物理硬件平台已达到NISQ体制，包括超导transmon电路、俘获镱和钡离子、中性里德伯原子阵列和光子处理器。事实上，在这些平台上进行的原理验证实验表明，现有设备能够创建经典上难以处理的量子态，从而证明了量子计算优势的原理。然而，所有当前处理器仍然容易受到随电路深度累积的门错误、量子比特退相干和读出保真度不足的影响。通过表面码或相关拓扑方案进行的完整量子纠错可以将逻辑错误率抑制在任何目标阈值以下，但在当前物理错误率下，物理量子比特与逻辑量子比特的比例估计约为1000:1，这使得真正的容错操作远远超出当前硬件能力。NISQ处理器已在混合量子-经典框架内用于变分算法，其中VQE是主要示例。参数化量子电路准备试探波函数；量子处理器测量能量期望值；经典优化器迭代调整电路参数。必须强调的是，目前没有任何基于NISQ的混合工作流解决了化学或制药工业相关的问题——所有已发表的演示都停留在玩具系统上，具有12-16个轨道的活性空间。NISQ设备是否能超越这些玩具系统，以化学精度扩展到药物相关的电子结构问题，是一个开放且积极争论的问题。因此，混合框架最好被理解为一种研究方向：它尚未部署在任何工业制药工作流中，没有药物相关问题被解决，所有已发表演示仍停留在远小于任何药物候选物的玩具系统上。这是一个有前途的方法论途径，需要显著的硬件和算法进步才能实现实际部署。
4 药物发现的量子计算技术
4.1 用于药物和化合物设计的量子算法
量子算法解决了经典化学方法的基本计算瓶颈：精确方法如全组态相互作用的指数级扩展，其成本随系统大小以O(N!)增长，使得它们在经典硬件上对于超过几十个电子的分子难以处理。必须区分NISQ兼容的近期算法和需要容错量子计算的算法。支撑这些算法的量子化学方法——包括DFT、从头算波函数理论和VQE——在第5节详细讨论。格罗弗搜索算法实现了对无序数据库搜索的二次加速，并与筛选化学库的概念相关。但实际实现将依赖于量子相位估计子程序，这需要完全纠错的量子比特，而现有NISQ设备中不存在。因此格罗弗算法不是一个近期的NISQ应用，而是需要完全纠错逻辑量子比特的FTQC目标。NISQ时代最广泛使用的算法是变分量子本征值求解器，用于通过经典优化的短深度参数化电路逼近分子哈密顿量的基态能量。VQE特别适应于计算分子的最低电子态，这对预测结合几何、反应性和药理活性至关重要。随着分子复杂性增长，经典计算机难以建模，而VQE能够更真实地建模电子波函数，并且可能以可扩展的方式模拟药物相关的分子相互作用。到目前为止只演示了几种小分子。关键在于，没有保证VQE会扩展到药物大小的系统：变分优化景观已知随着系统大小增长呈现指数级平坦的“贫瘠高原”，使得基于梯度的优化越来越困难。VQE本质上是一种启发式Ritz型算法——收敛到真正基态不能保证，ansatz的选择强烈决定了精度和可训练性。任何NISQ兼容的变分方法能否为药物相关的活性空间提供化学精度仍然是一个开放的研究问题。
4.2 QML在药物发现中的潜力和局限性
量子机器学习探索量子计算资源是否可以增强药物性质预测和诊断的统计学习。量子增强核方法包括QSVM通过量子电路隐式计算大希尔伯特空间特征映射中的内积。然而，必须承认关键局限性。首先，当前基准一致显示经典深度学习在标准药物发现基准上优于已演示的QML方法。其次，“量子RAM”问题——将大型经典数据集高效加载到量子处理器上——仍未解决，可能抵消一般QML的任何计算优势。一个正在积极研究的局部解决方案是量子流模型，它顺序处理数据而不需要完整的量子内存加载；谷歌及其合作者的近期工作表明，流式量子算法可以绕过某些特定学习任务的量子RAM要求，但对药物相关分子数据集的适用性仍有待确定。第三，量子力学描述符或波函数是否真的能丰富分子性质预测的ML训练数据在很大程度上未被探索。因此QML是一个研究阶段概念，具有真正的理论动机，但迄今为止在药物发现中没有展示出实际优势。
4.3 生物医学应用的量子传感
利用纠缠和相干性的量子传感器已展示了对弱磁场的增强灵敏度，与MRI和脑磁图仪器相关。量子传感也在被研究用于分子检测和单分子生物传感。这些方法仍处于临床前阶段，但代表了与本综述其他地方讨论的量子计算方法不同的活跃前沿。
4.4 量子优化的治疗计划
放射治疗计划需要找到最佳射束角度和剂量分布，以最大化肿瘤控制同时最小化对周围健康组织的损伤。经典瓶颈是组合性的：可能的射束配置搜索空间随射束数量和剂量水平指数增长，当前临床求解器使用不保证全局最优性的启发式近似。量子优化算法——特别是QAOA——原则上可以比经典启发式更有效地搜索这个组合空间，因为QAOA利用量子叠加同时评估多个射束配置。然而，当前NISQ硬件无法处理真实的临床问题大小，因此这仍然是超出本综述主要药物发现范围的长期目标。
5 用于药物设计的量子化学
药物的合理设计取决于对分子电子结构的准确了解，因为所有性质如结合亲和力、选择性、代谢稳定性和脱靶风险都根植于电子分布及其产生的静电场。量子化学提供了第一性原理工具来计算分子性质，最有价值的是在力场近似已知失败的地方：过渡金属活性位点、共价抑制剂和强电荷转移相互作用。需要注意的是，许多临床成功的药物是使用力场或经验方法设计的；量子化学并非普遍必需，而是在电子效应机制上起决定性作用时才有选择地使用。实际挑战是在可处理的计算预算内为药物相关的系统大小和构象系综实现这种精度——这正是量子计算提供前瞻路径的地方。量子化学计算可用于快速评估大型候选药物库并对化合物进行实验测试排名的虚拟高通量筛选。包括Hartree-Fock、相关波函数方法和密度泛函理论的量子化学方法被用于计算分子的电子结构。重要的是要注意所有这些方法都是近似：Hartree-Fock忽略了电子关联；DFT依赖于未知的精确交换相关泛函并使用近似；即使是最高的耦合簇方法也截断了簇展开。没有经典方法能为多电子系统精确求解薛定谔方程——这正是量子计算机旨在解决的差距。量子化学方法可以通过求解活性位点的电子薛定谔方程来计算药物候选物与其靶标蛋白之间的相互作用能。可靠的结合亲和力预测需要对构象系综进行采样，而非单个优化几何：热力学结合自由能反映了来自多种构象体、质子化状态、互变异构体、溶剂相互作用和蛋白质柔性的贡献。量子计算的单几何能量为活性位点提供了严格的电子结构参考，当与经典构象采样方法如分子动力学或FEP结合时最有价值，以产生完整的结合亲和力估计。为了检查药物加工和代谢过程中发生的化学变化，我们必须理解反应机理和过渡态，这些由量子化学提供。不了解药物在不同溶剂中的行为就无法预测其溶解度、稳定性和生物利用度，量子化学可以帮助解释溶剂如何影响分子相互作用。研究人员必须理解静电相互作用如何影响结合和反应性，量子化学有助于阐明这种电荷分布。量子化学技术可用于预测光谱特性如振动频率、NMR化学位移和紫外-可见吸收光谱，这些预测可用于分子表征和实验光谱数据的解释。
5.1 用于分子结构预测的量子计算方法
用于分子结构预测的量子计算方法依赖于量子力学来预测原子的排列和电子的分布，以计算分子及其药物-靶标相互作用的反应性。虽然经典力场方法依赖于点电荷之间相互作用的参数化势，但量子方法明确求解电子薛定谔方程，提供了经典方法无法捕捉的键形成、电荷重新分布和色散相互作用的物理现实描述。目前正在研究的技术如下。
5.1.1 密度泛函理论
密度泛函理论是一种基于量子力学的经典计算方法，它将多电子问题重新表述为电子密度而非完整波函数的形式，使其在常规硬件上可处理数百个原子的系统。需要澄清的是，DFT不是量子计算方法——它在经典CPU和GPU上运行。Hohenberg-Kohn定理提供了理论基础；Kohn-Sham方程实现了实际实施。DFT的精度取决于交换相关泛函的选择：混合泛函如B3LYP和ωB97X-D为许多药物相关系统提供可靠的热化学，但在强关联系统包括金属蛋白活性位点和开壳层过渡金属配合物中失效。DFT与量子计算的相关性在于量子处理器原则上可以精确计算交换相关能，为这些困难情况提供超越任何经典DFT泛函的精度。
5.1.2 从头算方法
除了DFT，还存在相关波函数方法的系统精度层次。遵循HF水平的方法通过恢复平均场近似中丢失的瞬时电子-电子关联来逐步提高精度，代价是更高的计算功率：M?ller-Plesset微扰理论、带有单双激发和微扰三激发的耦合簇以及完全活性空间自洽场。尽管CCSD(T)被认为是反应能量和非共价相互作用能量的金标准，但其O(N7)缩放阻止其在没有量子加速的情况下用于药物应用中典型的20-30个原子以上的分子。将量子计算技术用于分子结构预测需要研究人员具备量子力学知识、使用现有计算化学程序的能力以及使用适合研究目标的算法和方法的知识。随着该领域的进步，这些方法可以为研究人员提供更好、更详细的分子行为理解，引领创新和发现。量子计算在与从头算方法和DFT结合时，对分子结构预测有巨大的增值潜力。这些经典的电子结构模拟方法功能强大，但计算缩放随系统大小不佳，不适用于大型或复杂的分子系统。对于一些这样的问题，量子计算机可以更有效地运行某些量子模拟，为这些问题提供显著的计算优势。后一属性在分析大分子或复杂化学反应时尤其有帮助。通过为传统从头算方法难以解决的电子结构问题提供快速解决方案，可以提高计算可行性。此外，量子计算机越准确地模拟电子之间的相互作用和量子事件，其准确性就越高。这种更高的精度可能导致对分子性质和动力学的更准确预测。然而，一个关键警告是，所有量子化学计算，包括在经典计算机上执行的和将在量子计算机上执行的，目前都基于单个优化的分子几何。溶液中分子的热力学和动力学性质由构象体、互变异构体和质子化状态的系综决定，所有这些对药物-靶标结合亲和力和选择性都很重要。溶剂相互作用、蛋白质柔性和构象熵等因素在设计分子能否在生物学环境中有效结合中起着关键作用。因此，单个几何的量子模拟虽然信息量大，但只是完整结合亲和力预测的一个组成部分。未来用于药物发现的量子计算方法最终必须解决构象采样问题，例如通过将量子电子结构计算与经典或量子增强的分子动力学模拟相结合，以实现在实际药物发现管线中有意义的预测。
5.2 势能面和反应路径
势能面描述了分子系统的总能量如何随原子位置变化，提供了平衡几何、反应路径和过渡态的理论图谱。量子计算提供了比经典DFT更高精度计算PES的前景，用于电子关联至关重要的系统，如金属蛋白活性位点和反应中间体。通过利用QC的计算能力改进PES计算，药物开发可能变得更加准确。它还有助于定位PES上的过渡态以计算反应速率和过程。这种量子精确的控制应用于环境化学、纳米材料和材料科学以及催化，以加速药物优化、合成路线开发和复杂化学反应研究。质量控制是现代药物发现的关键组成部分。应使用量子化学方法、计算机算法和可视化工具来探索可能的能量表面和反应路径。科学家检查分子动力学和能量学的细节，以理解化学反应背后的基本机制。这些发现对药物开发、材料科学、环境化学和催化具有重要意义。
6 使用量子计算的药物开发完整管线
药物开发管线是一个系统化的过程，始于量子算法和对复杂生物分子系统和疾病过程的分子级解释的模拟，以识别和表征靶标。量子增强的虚拟筛选有助于更快地在大型化学库中识别潜在的药物候选物，这是后续步骤如先导物识别的起点。在先导化合物优化阶段，量子模拟原则上可以指导对一组聚焦候选物的结合亲和力和ADMET性质的预测。这里具体的量子贡献是基于VQE的活性位点能量评估，它可以取代目前用于金属蛋白靶标的近似QM/MM处理。基于QML的QSAR模型也可能协助基于配体的先导化合物优化中的构效关系预测。总结管线映射：NISQ时代的VQE是用于小型活性空间电子结构计算的主要近期工具；FTQC硬件上的QPE是药物大小分子全活性空间精度的长期目标；QML分类器是用于性质和活性预测的研究阶段工具。每种技术都有不同的硬件要求、时间线和精度限制，如表1和CYP3A4资源估算所示。变革性影响的说法必须根据当前硬件成熟度加以限定。量子计算的早期应用现在开始出现在药物发现过程中，但值得注意的是，这些应用大多仍是概念验证，并不代表真正的量子管线。合作伙伴关系正在增长：勃林格殷格翰和谷歌在量子计算用于药物发现方面进行了合作，而默克和Zapata Computing研究了量子增强的蛋白质-配体相互作用模拟。目前，Vertex Pharmaceuticals和其他实体仍在探索用于设计抗生素的量子模拟方法。需要注意的是，来自参考文献的定量陈述基于公司声明，而非同行评审出版物，这些性能指标的独立验证尚未到来。随着该领域的不断发展，将该领域与最先进的经典方法进行性能比较将是实现真正量子优势的关键。除此之外，生命科学也因量子技术在药物开发、化学过程模拟和基因组分析中的应用而成为一个重要领域。尽管该领域处于婴儿期，但这些进展突显了量子计算在药物发现中日益增长和真实的存在。随着技术的成熟，预计其影响将进一步增强，带来更高效的管线和有用的治疗产品。
7 量子计算的更广泛医疗应用
7.1 制药研究中量子加速的分子建模
分子建模在制药研究中的一个基本挑战是计算精度和可处理性之间的权衡，量子计算机非常适合这一点。一个机制上近似的经典力场模拟对于蛋白质-配体复合物来说是快速的，而对电子效应的精确研究可以在高水平量子化学上进行，但在经典计算系统上仅限于小型模型系统。原则上，量子处理器可以填补这一空白，实现对药理学相关系统的精确电子结构计算，具有获得可靠结合亲和力和反应性预测所需的反应保真度，且没有经典计算机的指数级计算成本。这种前景可能显著缩短从先导物到先导化合物再到先导化合物优化的过程。行业合作如Biogen和Accenture Labs针对神经系统疾病应用所探索的，展示了不断增长的商业兴趣，尽管迄今为止尚未有任何这些合作发表同行评审的量化量子优势的基准结果。同样，Moderna和IBM合作研究了量子计算在mRNA设计中的应用。这些行业合作展示了量子加速药物发现中不断增长的商业兴趣，尽管在这一阶段，已发表的同行评审基准与经典最先进水平的量化性能改进仍然有限。
7.2 量子计算与基因组学用于药物靶标发现
基因组学直接与药物靶标发现相关：识别哪些遗传变异与疾病通路因果相关指导治疗靶标的选择和临床试验患者群体的分层。量子计算在这里通过量子增强的高维基因组数据集聚类和分类提供潜在优势。Q4Bio项目探索了使用量子算法分析DNA序列多样性。更直接与药物发现相关的是使用量子机器学习进行多组学数据整合，结合基因组、蛋白质组和代谢组谱以识别新的疾病相关靶标和生物标志物。虽然纯粹的经典深度学习目前在基准测试中领先于这些任务，但量子增强核方法可能在样本量相对于特征维度较小的数据机制中提供优势。
7.3 基于云的量子平台：药物发现中量子化学的可访问性与可重复性
一个与基因组学应用不同的特定于药物发现中量子化学应用的实践考虑是访问用于运行VQE和相关分子模拟算法的量子硬件。基于云的量子计算平台包括IBM Quantum、Amazon Braket、Microsoft Azure Quantum和Google Quantum AI，现在提供对NISQ设备和量子模拟器的远程编程访问。这些平台降低了药物发现研究人员的准入门槛，使得无需现场量子硬件即可进行量子算法原型设计和基准测试。IBM Quantum Experience例如提供对最多127个量子比特的超导量子比特处理器的访问，并已用于概念验证的量子化学计算。对于制药公司，云量子平台支持混合量子-经典工作流，其中量子子程序从经典分子模拟工作流内部调用。另一个问题是云硬件上量子计算的可重复性：由于硬件噪声、校准漂移和排队延迟，不同设备之间以及不同运行之间可能存在显著差异。需要开发类似于经典计算化学中使用的量子化学报告和结果再现的“基准测试”规范，以使量子计算在药物发现中的可信使用成为可能。
7.4 监管与可重复性考量
随着量子计算技术融入制药工作流，监管和可重复性问题变得更加突出。用于药物开发提交的计算方法必须在科学上合理、定义明确且可重复，符合FDA或EMA等监管机构的要求。必须满足几个挑战才能使量子方法达到这些要求。首先，量子测量是随机的且依赖于硬件，这使得基于测量的算法的结果即使在相同算法下也无法在其他设备上重现。其次，与经典FEP或DFT不同，在药物应用相关的量子化学领域没有公认的社区基准可用于评估监管提交所需的精度极限。第三，需要记录量子计算的可追溯性和来源，以符合良好生产规范和良好实验室规范。解决这些问题需要量子计算、计算化学和制药监管社区之间的协同努力。技术就绪水平评估提供了一个有用的框架：目前大多数用于药物发现的量子化学应用处于TRL 2-3，近期的NISQ应用可能在未来五到十年内达到TRL 4-5，而基于FTQC的方法在可预见的将来仍处于TRL 1-2。
8 量子计算在药物发现中的未来角色
8.1 扩展计算模型在化学空间中的适用性
探索量子计算的研究人员主要关注之一是确定方法何时可能超越常规硬件。多年来，即使是最基本的（氢链）和最复杂的（固氮酶FeMo辅因子），量子基准系统对药物开发几乎没有影响。最近，Goings等人应用了更实用的细胞色素P450酶模型，这些酶对类固醇生物合成和药物代谢至关重要，同时也是含有血红素的金属酶。正确识别含铁溶液的相关性质是计算化学中的一个主要挑战。在经典和量子设备上使用更复杂的理论方法意味着确定适合描述系统物理的轨道集。重要的是，对于经典方法，轨道数量必须很小，而对于量子方法，相同活性轨道数量的计算成本尚不清楚。Goings等人使用经典方法估计经典资源需求并评估提供系统洞察化学信息所需的活性空间大小。通过将其与使用量子资源估计的量子相位估计进行比较，他们展示了在大约50个轨道时量子计算可能变得更有利的交叉点。这些模型准确描绘了一个包含约40个原子的复杂结合血红素位点的基本物理。
8.2 超越基本基态能量计算
迄今为止，量子计算机化学的大部分研究集中在确定不同系统电子基态能量的方法上。但在药物发现中，计算化学往往不仅仅是确定总能量。Cortes等人研究了对称性适配微扰理论在量子设备上的应用。该方法使得能够描述化学系统中的非共价相互作用，被广泛用于增强对酶系统中药物结合性质的理解。这种方法在经典计算机上展示了如果没有量子物理可能会被遗漏的相互作用。对于血红素和青蒿素复合物，Cortes等人估算了量子资源并讨论了其
