《Jornal de Pediatria》：Urinary creatinine in very low gestational age neonates: importance for interpretation of creatinine-normalized urinary amino acids
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目的：尿肌酐浓度被广泛用于校正尿液中的待测物。然而，其在早产儿中的可靠性仍不确定。本研究旨在评估极低胎龄（VLGA）新生儿的尿肌酐浓度，并评估其对肌酐校正的尿氨基酸结果解读的影响。方法：在出生后最初几天收集VLGA新生儿（胎龄22–31周，n = 32）和足月
目的：尿肌酐浓度被广泛用于校正尿液中的待测物。然而，其在早产儿中的可靠性仍不确定。本研究旨在评估极低胎龄（VLGA）新生儿的尿肌酐浓度，并评估其对肌酐校正的尿氨基酸结果解读的影响。方法：在出生后最初几天收集VLGA新生儿（胎龄22–31周，n = 32）和足月新生儿（≥ 37周，n = 22）的随机尿样本。对尿肌酐进行连续测量，并评估生物学变异（个体内和个体间）。在足月新生儿第4天及VLGA新生儿达足月等效年龄（TEA）时，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测量尿氨基酸，结果分别以绝对浓度（μmol/l）和肌酐校正值（mmol/mol肌酐）表示。结果：在出生后最初几天，VLGA新生儿的尿肌酐浓度显著低于足月新生儿（p ≤ 0.004）。出生体重与尿肌酐呈正相关（r = 0.46，p = 0.002）。VLGA新生儿的个体内生物学变异较低，而个体间变异在两组间相当。以μmol/l表示的尿氨基酸浓度在两组间无显著差异，但以肌酐校正后，出现多项显著差异。结论：在解读新生儿肌酐校正的尿氨基酸浓度时，应考虑胎龄。
论文解读：极低胎龄新生儿尿肌酐对肌酐校正尿氨基酸解读的关键影响
一、研究背景与问题
肌酐是一种主要通过肾小球滤过从血浆清除的小分子物质，几乎不被肾小管分泌。在新生儿和婴儿中，尿肌酐浓度被广泛用于校正尿液中的多种待测物，例如神经母细胞瘤诊断中的儿茶酚胺、尿氨基酸，以及疑似肾小球疾病或损伤中的蛋白尿或白蛋白尿。然而，在早产儿中，尿肌酐的可靠性尚不确定。由于频繁采血可能导致显著失血和医源性贫血，尿氨基酸分析在某些代谢性疾病（如胱氨酸尿、赖氨酸尿性蛋白不耐受、高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征、尿黑酸尿症）的诊断中具有独特价值，同时也用于评估肾小管功能、肾脏成熟以及与神经发育障碍相关的氨基酸失衡。解读尿氨基酸谱具有挑战性，而肌酐归一化是常用方法，因此理解新生儿尤其是极低胎龄（VLGA）新生儿中尿肌酐的变异至关重要。现有数据有限，本研究旨在评估VLGA新生儿和足月新生儿出生后最初几天尿肌酐的变化趋势，并评估肌酐在尿氨基酸浓度校正中的作用。
二、研究目的
本研究有两个主要目标：（1）评估极低胎龄（VLGA）新生儿和足月新生儿在出生后最初几天尿肌酐的变化趋势；（2）评估肌酐在归一化尿氨基酸浓度中的作用。研究假设为VLGA新生儿的尿肌酐浓度显著低于足月新生儿，且这种差异会影响以肌酐校正的尿氨基酸结果的解读。
三、研究方法与关键技术的概述
研究人员在波兰克拉科夫雅盖隆大学医学院儿科研究所新生儿重症监护病房（NICU）开展了一项前瞻性队列研究（2021年4月至2023年7月）。研究纳入VLGA新生儿（胎龄22–31周，n = 32）和足月新生儿（胎龄≥ 37周，n = 22），排除了先天性畸形或疑似代谢/遗传性疾病的新生儿。尿肌酐采用干化学分析仪（Vitros 4600）于出生后第1、2、3、4、6、8天测定，VLGA新生儿额外于第28天及足月等效年龄（TEA）测定。尿氨基酸采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量分析试剂盒测定，其中11名VLGA新生儿在TEA（此时未接受肠外营养）及6名健康足月新生儿在第4天留取尿样。氨基酸分析受欧洲遗传代谢病研究网络（ERNDIM）质量控制。研究遵循赫尔辛基宣言，经雅盖隆大学生物伦理委员会批准。
四、研究结果
1. 尿肌酐浓度的日龄变化趋势
在出生后第1、2、3、4和8天，足月新生儿的尿肌酐浓度显著高于VLGA新生儿（p = 0.004至p < 0.001）。第6天两组无显著差异。VLGA新生儿的尿肌酐在第28天和TEA时仍维持在较低水平。这一结果证实了VLGA新生儿尿肌酐排泄较低的现象，且与既往研究一致。
2. 生物学变异与个体指数
VLGA新生儿的个体内生物学变异（CVI）为35.1%，显著低于足月新生儿的48.6%（p < 0.004）；个体间变异（CVG）两组相似（48.2% vs 48.0%）。个体指数（II）在VLGA为0.73，在足月为1.00，两组相近。这表明VLGA新生儿的尿肌酐个体内波动较小，但个体间差异与足月儿相当。
3. 出生体重与尿肌酐的相关性
对所有新生儿，出生体重与第1天尿肌酐浓度呈正相关（r = 0.46，p = 0.002），提示肌肉量或肾脏发育程度影响尿肌酐排泄。
4. 尿氨基酸绝对浓度与肌酐校正值的比较
以μmol/l表示的尿氨基酸绝对浓度在VLGA新生儿（TEA）与足月新生儿（第4天）之间无显著差异。然而，当以肌酐校正后（mmol/mol肌酐），两组间出现多项显著差异，涉及色氨酸、牛磺酸、苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、γ-氨基丁酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、丙氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸、瓜氨酸、组氨酸、赖氨酸和鹅肌肽（q < 0.01至q < 0.05）。这说明组间氨基酸表观排泄差异主要源于肌酐浓度的差异，而非真实的代谢改变。
五、讨论与结论
讨论部分强调，新生儿期高肌酐水平部分反映母体转移。本研究发现VLGA新生儿尿肌酐浓度在整个早期新生儿期均低于足月儿，并且出生体重与尿肌酐正相关。由于VLGA新生儿在28天后及TEA时尿肌酐仍然较低，且个体指数不支持单纯使用群体参考区间，因此纵向随访中个体化解读系列测量值可能更有临床价值，尤其在以肌酐校正其他尿中分析物（如氨基酸、肾小管损伤标志物NGAL/KIM-1、蛋白/肌酐比值或白蛋白/肌酐比值）时。
研究还指出，采用不同归一化方法可能导致统计学结论不同。VLGA新生儿中较低的尿肌酐浓度可能导致肌酐校正后的氨基酸排泄被高估，进而造成代谢状态的误判或不必要的诊断检查。因此，研究人员建议在临床中不应采用单一的归一化策略。在尿肌酐排泄低、变化快或受发育因素影响显著的情况下（如极早产儿早期），绝对浓度（μmol/l）可能更适用。在获得胎龄和出生后日龄特异性参考区间之前，建议同时报告绝对值和肌酐校正值，并结合胎龄、出生后日龄及临床信息。此外，讨论提到尿液渗透压可能在某些人群中比肌酐更适合校正尿液稀释度，但需专用设备；尿比重是较简单但欠准确的替代指标。体表面积或体重校正方法在VLGA新生儿中也不适用，因为尽管体重增长，尿肌酐仍低。尿半胱氨酸蛋白酶抑制剂C虽有潜力，但目前证据不足。
研究局限性包括样本量较小（尤其亚组仅11例VLGA和6例足月）、无法在同一出生后日龄或校正胎龄进行比较、部分时间点尿样缺失、肌酐为单次测定等。未来需更大规模、多中心、完整纵向研究来验证结果并建立稳健的胎龄特异性参考区间。
结论：在将尿中溶质以肌酐校正时，对新生儿特别是极低胎龄新生儿的尿肌酐浓度进行可靠测量是必要的。在解读疑似氨基酸尿或其他氨基酸代谢异常新生儿的尿氨基酸浓度时，应始终考虑胎龄。
本研究的经费来源为雅盖隆大学资助（N41/DBS/001100）。作者包括Jolanta Bugajska、Joanna Berska、Magdalena Zasada、Przemko Kwinta、Przemys?aw Tomasik和Krystyna Sztefko，论文发表于《Jornal de Pediatria》。
