使用GAMLSS建模推导并验证约旦学龄前儿童的肺量测定参考方程

《Jornal de Pediatria》：Derivation and validation of spirometry reference equations for Jordanian preschool children using GAMLSS modelling

　　

**目的**：制定适用于约旦学龄前儿童的肺量测定参考方程，并考虑其年龄、性别和身高。
**方法**：这项两阶段约旦研究推导了3–6岁健康儿童的性别特异性肺量测定参考方程，并评估了其在一个独立先前发表的约旦学龄前队列中的时间性能。在2025年模型开发队列中，分别对男孩和女孩的一秒用力呼气容积(FEV₁)、用力肺活量(FVC)和FEV₁/FVC拟合广义可加位置、尺度和形状模型(GAMLSS)，比较Box-Cox Cole和Green分布(BCCG)、Box-Cox幂指数分布(BCPE)和正态分布族，并使用广义Akaike信息准则(GAIC)选择模型，通过分位数残差和worm plot进行诊断评估。在Al-Qerem和Jarab描述的验证队列中，评估了校准和外部性能，并与全球肺功能倡议方程（GLI-2012白种人和GLI-2022种族中立方程）进行比较。
**结果**：该研究共纳入1676名儿童：推导队列n=911，其中461名男孩；验证队列n=765，其中400名男孩。BCPE模型在男女中均为FEV₁和FVC提供了最佳拟合，而FEV₁/FVC则由更简单的模型（男孩：BCCG；女孩：正态分布）充分捕获。验证阶段显示系统偏差极小（截距接近零；斜率接近1），尽管FEV₁/FVC结果精度较低。约旦方程和GLI-2012产生的平均容积z分数接近零，而GLI-2022使体积估计上移并减少了正常下限的产出，尤其是女孩的FEV₁。
**结论**：这些首批约旦学龄前肺量测定方程显示出良好的性能，并支持临床实践中人群特异性的解读。

**约旦学龄前儿童肺量测定参考方程的推导与验证：一项GAMLSS建模研究解读**

**研究背景与问题**
哮喘在学龄前儿童中常见，约旦2–4岁儿童哮喘患病率约为5145.45/10万，全球为5416.79/10万。哮喘症状常首发于学龄前期，早期识别对及时治疗至关重要，但该年龄段哮喘诊断主要依赖喘息等主观表现，具有很大挑战性。肺量测定可用于3岁以上儿童，其结果需与基于健康人群的参考方程比较。国际通用的GLI 2012方程虽涵盖多民族，但非白种人学龄前儿童代表性不足，唯一纳入的阿拉伯人群来自北非；GLI 2022种族中立方程基于同一数据集，未能解决民族代表性不足的问题。先前约旦验证研究显示GLI方程对当地儿童、青少年及成人并不适配。因此，有必要建立约旦学龄前人群特异性参考方程。

**研究内容与意义**
研究人员利用GAMLSS建模，在约旦3–6岁健康儿童中首次推导了性别特异性肺量测定参考方程，并在独立队列中进行时间分离的外部验证。该研究发表于《Jornal de Pediatria》。新方程在验证队列中表现出良好的校准能力和极小的系统偏差，支持在约旦临床实践中替代通用方程，以提高学龄前儿童肺功能评估的准确性，减少漏诊与误判。

**关键技术方法**
该研究为两阶段设计。推导队列于2025年4–9月从约旦安曼、扎尔卡、伊尔比德、马弗拉克、拉姆萨和马达巴等城市的托儿所、幼儿园及夏令营招募911名健康儿童（男孩461名）；验证队列为Al-Qerem和Jarab先前发表的2019年独立约旦学龄前队列，共765名儿童（男孩400名）。研究人员分别对男女的FEV₁、FVC及FEV₁/FVC拟合GAMLSS候选分布（BCCG、BCPE、正态），以GAIC（k=log(n)）选择最优模型，并通过分位数残差、worm plot等评估拟合质量。肺功能测量严格遵循ATS/ERS学龄前儿童指南。外部队列用于校准分析，将实测值对预测值回归，检验截距与斜率。

**研究结果**

*模型选择*：经GAIC比较，男女FEV₁和FVC均由四参数BCPE模型（对数连接均值，年龄以惩罚B样条建模于所有分布参数）提供最佳拟合，且与次优模型差距显著（FEV₁ ΔGAIC≥47.7），表明允许偏度和峰度随年龄变化对学龄前流量-容积数据至关重要。FEV₁/FVC则更宜用简单模型，男孩为BCCG分布（对数连接均值，对数身高、对数年龄），女孩为正态分布（对数连接均值，年龄平滑方差）。诊断图与worm plot显示所选模型残差对称、无系统性失拟。

*校准与外部验证*：在Al-Qerem和Jarab验证队列中，约旦方程对FEV₁和FVC的校准良好：男孩FEV₁截距0.03（95%CI ?0.05至0.11）、斜率0.97（0.90至1.03）；女孩截距?0.02（?0.10至0.07）、斜率1.01（0.93至1.09）。FVC在男孩斜率0.91（0.84至0.97），提示高值区略有低估，但总体一致。FEV₁/FVC回归精度较低，置信区间较宽，但Bland-Altman分析显示偏倚极小（男孩?0.009，女孩?0.002），说明该现象源于比值范围窄而导致的离散，而非方向性系统误差。

*与GLI方程比较*：在验证队列中，约旦方程与GLI-2012白种人方程的体积z分数均接近零（例如男孩FEV₁ z分数分别为0.08和0.00；女孩分别为0.12和0.01），预测百分比约100%。GLI-2022种族中立方程则产生更高平均z分数和预测百分比（如女孩FEV₁ z=0.29，103.8%预测），且低于正常下限的比例更低（女孩FEV₁ 1/FVC的分类结果接近。年龄-轨迹图显示，约旦方程FEV₁和FVC的预测值及LLN随年龄走势与GLI方程近平行，但FEV₁/FVC在男孩中更平坦、女孩中随年龄略升，而GLI方程呈下降趋势。

**讨论与结论**
讨论部分指出，GLI 2012忽略同一种族内的异质性，且中东阿拉伯人和学龄前儿童代表性不足；GLI 2022虽去除种族变量，但未解决数据集中白种人过度代表的问题。GAMLSS框架能灵活建模位置、尺度、偏度和峰度，优于常规回归和LMS方法。本研究中BCPE模型对体积参数最佳，说明GLI所用的BCCG模型可能不足以刻画约旦儿童流量-容积数据的年龄相关偏峰特征。FEV₁/FVC的低回归精度被解释为比值在健康儿童中变化范围窄，小幅变异即导致比例变化，而非模型失拟。整体上，约旦方程与GLI-2012表现相似，而GLI-2022倾向于高估肺功能。研究优势包括较大样本、严格ATS/ERS标准、独立验证；局限性为单一国家样本、未测量污染/被动吸烟/营养等因素，且COVID-19史未记录。未来可探索用力振荡技术(FOT)等替代测试，并将方程嵌入商用软件。

**研究结论**：本研究制定了首批专用于约旦学龄前儿童的肺量测定参考方程。新方程显示出良好性能，在独立队列中校准良好、平均z分数接近零，且预测与实测肺量值高度吻合。这些发现为在临床实践中推广约旦方程提供了有力证据，有助于提高学龄前儿童这一诊断困难时期的肺功能评估准确性。