综述：多发性硬化症中的神经-免疫界面：从发病机制到治疗机遇

《Brain‐X》：The neuro-immune interface in multiple sclerosis: From pathogenesis to therapeutic opportunities

　　

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性自身免疫性疾病，以脱髓鞘和轴突损伤为特征。MS的流行病学反映了遗传易感性（包括特定HLA等位基因）与环境因素（如地理位置、维生素D状态和EB病毒感染）之间的复杂相互作用。MS在女性中更为常见，女性更常发展为复发缓解型疾病，而原发进展型MS在男性中相对更常见。血脑屏障（BBB）的破坏促进了免疫细胞浸润并加剧了神经炎症。固有免疫应答涉及巨噬细胞、小胶质细胞及其他细胞类型，这些细胞促进炎症和神经元损伤。相比之下，适应性免疫应答由自身反应性T细胞和B细胞驱动，这些细胞通过细胞因子产生和抗原呈递损伤髓鞘和神经元。胶质细胞在促进神经炎症和支持组织修复方面发挥情境依赖性作用。关键分子机制包括MHC介导的抗原呈递、促炎与抗炎细胞因子及趋化因子（调节细胞迁移）的复杂网络、集落刺激因子以及补体系统激活。当前的治疗策略主要侧重于使用干扰素-β、醋酸格拉替雷、单克隆抗体和细胞迁移抑制剂等药物进行免疫调节和免疫抑制。近年来的治疗进展，包括细胞疗法和调节肠道菌群的策略，为改善MS的疾病控制和促进修复提供了新途径。尽管取得了这些进展，免疫、胶质和分子机制之间的相互作用仍未完全阐明。更精确地定义这些相互作用对于开发更具靶向性和有效性的疗法至关重要。

1 多发性硬化症的全球发病率

多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性疾病，以主要影响中枢神经系统（CNS）的自身免疫反应为特征。全球MS患病率估计为每10万人中30至200例。MS在年轻成人中最为常见，女性患病率是男性的2至3倍。女性MS患者更可能发展为复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。原发进展型MS在男性中相对更常见。MS表现出显著的地理梯度，远离赤道的地区患病率更高。中国MS发病率近期呈上升趋势。遗传因素在MS病因学中发挥重要作用，特定HLA等位基因（特别是HLA-DRB1 * 1501）与MS风险增加密切相关。环境因素如紫外线辐射暴露和血清维生素D水平也与MS流行病学相关。

2 多发性硬化症的病理特征

MS的病理涉及失调的免疫反应损伤CNS组织。血脑屏障（BBB）在维持CNS免疫特权环境中发挥关键作用。在MS中，BBB完整性受损，促进外周适应性免疫细胞（包括CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞和B细胞）浸润进入CNS。MS急性期以T淋巴细胞介导的血管周围炎症为特征，导致髓鞘降解、轴突损伤和星形胶质细胞增生。进展型MS的病理改变更为显著，白质和灰质均出现明显脱髓鞘。

3 多发性硬化症中的固有免疫

3.1 巨噬细胞

巨噬细胞是参与MS病灶形成和演化的关键吞噬细胞。CNS巨噬细胞包括小胶质细胞和三种CNS边界相关巨噬细胞群体。巨噬细胞通常根据激活状态分为M1表型（促炎）和M2表型（抗炎）。在MS中，促炎巨噬细胞释放促进髓鞘损伤的细胞因子，而抗炎巨噬细胞支持炎症消退和髓鞘再生。

3.2 中性粒细胞

中性粒细胞是急性炎症事件中最早浸润CNS的白细胞群体之一。这些细胞通过释放基质金属蛋白酶（MMPs）、活性氧（ROS）和髓过氧化物酶（MPO）损害BBB结构完整性。中性粒细胞来源的白细胞介素-1β（IL-1β）促进Th17细胞分化。中性粒细胞还可表达MHC II类分子，发挥抗原呈递功能。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在MS患者中通常升高，可作为炎症活动的生物标志物。

3.3 肥大细胞

肥大细胞是固有免疫系统中的哨兵细胞，主要位于BBB周围、脑膜和脉络丛。肥大细胞激活后迅速脱颗粒，释放胰蛋白酶、组胺和血管内皮生长因子（VEGF）等介质，损害基底膜完整性并破坏BBB。肥大细胞释放的蛋白酶可直接降解髓鞘碱性蛋白（MBP），损伤少突胶质细胞和神经元。

3.4 自然杀伤细胞

自然杀伤（NK）细胞在MS中主要发挥免疫调节功能。CD56⁺NK细胞可直接识别并清除活化的自身反应性T细胞和抗原呈递细胞。这些细胞可分泌免疫抑制性细胞因子（包括IL-10和TGF-β），抑制T细胞激活和增殖。MS患者在疾病活动期常表现为NK细胞数量和功能下降。NK细胞也可在特定条件下发挥促炎作用，作为干扰素-γ（IFN-γ）的早期来源。

4 多发性硬化症中的适应性免疫

4.1 T细胞

T细胞，特别是CD4⁺和CD8⁺亚群，是MS免疫病理学的核心。CD4⁺T细胞可分为Th1、Th2、Th17、Tregs和滤泡辅助T细胞（Tfh）等亚型。MS患者外周血和脑脊液中Th1细胞比例显著升高，分泌IFN-γ、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-17（IL-17）等促炎细胞因子。Th17细胞产生IL-17、IL-21和IL-22等关键促炎细胞因子。Tregs在MS中常表现为功能受损。CD8⁺T细胞通过释放穿孔素和颗粒酶B介导组织损伤，可识别并诱导神经元和少突胶质细胞凋亡。

4.2 B细胞

B细胞通过产生自身抗体（包括抗MBP抗体）在MS发病机制中发挥关键作用。MS患者脑脊液中存在抗髓鞘抗体和寡克隆带。B细胞通过MHC II类分子向CD4⁺T细胞呈递抗原，促进T细胞激活。B细胞还分泌可溶性细胞毒性因子，包括IL-6、IL-10和TNF-α，调节免疫活性。

5 胶质细胞在多发性硬化症中的作用

5.1 小胶质细胞

小胶质细胞是CNS的主要常驻免疫细胞。激活后释放一系列细胞因子和趋化因子，促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α放大炎症反应并促进髓鞘降解。趋化因子CCL2和CXCL10介导外周免疫细胞向CNS的募集。小胶质细胞作为CNS内的抗原呈递细胞（APCs），通过MHC II类分子向CD4⁺T淋巴细胞呈递抗原。在特定条件下，小胶质细胞可分泌抗炎细胞因子和神经营养因子，支持神经元存活和髓鞘修复。

5.2 少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞

少突胶质细胞是CNS中负责髓鞘形成的特化胶质细胞。在MS中，细胞毒性T细胞和自身抗体靶向特定髓鞘抗原（包括髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）和MBP），导致少突胶质细胞凋亡和脱髓鞘。IFN-γ、TNF-α和谷氨酸等因素可诱导细胞裂解和凋亡。少突胶质细胞前体细胞（OPCs）具有强大的增殖和迁移能力，可分化为成熟少突胶质细胞，对髓鞘再生至关重要。MS患者常表现为少突胶质细胞再生和髓鞘修复能力降低。

5.3 星形胶质细胞

星形胶质细胞是CNS中最丰富的胶质细胞类型。在MS病理中，星形胶质细胞被激活，增加促炎细胞因子和趋化因子的分泌。星形胶质细胞在脱髓鞘病灶中形成胶质瘢痕，隔离损伤区域，但同时阻碍髓鞘再生和轴突修复。在生理条件下，星形胶质细胞通过释放神经营养因子为神经元和少突胶质细胞提供代谢支持和保护功能。星形胶质细胞还通过调节突触微环境中的离子浓度、摄取谷氨酸和释放神经调节物质来调节神经元活动和突触功能。

6 多发性硬化症发生和进展的分子机制

MS的分子发病机制反映了外周免疫细胞和常驻胶质细胞之间的协调双向串扰，可分为三个阶段：外周致敏、中枢放大和效应执行。在第一阶段，MHC分子将自身抗原肽呈递给初始T细胞，启动激活和克隆扩增。第二阶段涉及趋化因子梯度促进活化的T细胞、B细胞和单核细胞穿过BBB迁移进入CNS实质。在最后阶段，失调的细胞因子信号和补体激活汇聚驱动脱髓鞘、突触功能障碍和轴突损伤。

6.1 MHC

MHC由一组糖蛋白组成，主要功能是将肽抗原呈递给T淋巴细胞。MHC I类分子广泛表达于所有有核细胞，呈递内源性抗原给CD8⁺细胞毒性T细胞。MHC II类分子主要表达于APCs，呈递外源性抗原给CD4⁺T细胞。在人类中，MHC被称为人类白细胞抗原（HLA）系统。特定HLA II类等位基因（特别是HLA-DRB1 * 1501）对来源于髓鞘的抗原肽表现出增强的结合亲和力。在MS病灶中，少突胶质细胞和星形胶质细胞上调MHC I类分子表达，成为CD8⁺T细胞介导细胞毒性的靶标。

6.2 趋化因子

6.2.1 CC家族及其受体

CCL2通过结合CCR2受体介导髓系细胞向CNS的募集。CCL3、CCL4和CCL5通过与CCR1和CCR5受体相互作用，介导Th1型免疫应答。CCL20促进致病性CCR6⁺Th17细胞向CNS的募集。CCL22通过结合CCR4受体介导调节性免疫细胞的迁移，发挥抗炎效应。

6.2.2 CXC家族及其受体

含有ELR基序的CXC趋化因子（包括CXCL1、CXCL2和CXCL8）通过CXCR2受体发挥中性粒细胞趋化和激活作用。CXCL10在Th1介导的免疫应答中发挥关键作用，促进表达CXCR3受体的活化T细胞和NK细胞募集。CXCL12在淋巴细胞归巢中发挥关键作用，在MS病灶中星形胶质细胞CXCL12上调，可能促进CXCR4阳性免疫细胞在CNS实质中的滞留和聚集。CXCL13是关键的B细胞趋化因子，促进B细胞从外周循环迁移进入CNS，并在异位淋巴结构（ELS）的形成和维持中发挥重要作用。

6.3 细胞因子

6.3.1 促炎细胞因子

IL-1α和IL-1β通过激活MyD88信号通路，触发NF-κB等下游信号级联，启动和增强CNS内的炎症反应。IL-6通过激活JAK-STAT和MAPK信号通路介导炎症，在MS急性期脑脊液和血清中水平显著升高。IL-17主要由Th17细胞产生，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，促进促炎细胞因子和趋化因子分泌，损害BBB完整性。IFN-γ强效激活小胶质细胞和巨噬细胞，上调MHC II类分子表达，高浓度时对少突胶质细胞具有直接细胞毒性。TNF-α通过TNFR1诱导少突胶质细胞凋亡和髓鞘降解，同时TNFR2的刺激与神经保护和组织修复相关。

6.3.2 抗炎细胞因子

干扰素-β（IFN-β）是MS的一线疾病修饰治疗药物，通过抑制树突状细胞成熟和迁移，减少致病性Th17细胞分化和扩增。IL-4促进初始T细胞向Th2效应细胞分化，促进抗炎免疫应答。IL-10在维持免疫耐受和稳态中发挥关键作用，通过激活JAK-STAT信号通路，抑制NF-κB和下调促炎细胞因子。

6.4 集落刺激因子

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）在MS发病机制中发挥重要作用。GM-CSF主要由致病性T细胞分泌，诱导小胶质细胞增殖和激活。激活的小胶质细胞产生高度神经毒性介质，包括ROS、一氧化氮、谷氨酸和TNF-α，促进髓鞘降解。GM-CSF促进M1样巨噬细胞分化，增强驱动Th17和Th1/17极化的正反馈循环。

6.5 补体

补体系统作为固有免疫和适应性免疫之间的重要桥梁，在清除病原体和细胞碎片中发挥关键作用。补体激活参与MS的脱髓鞘和神经元损伤过程。