微波辅助合成、晶体结构与功能化苯并[b]呋喃的光物理性质

《RSC Advances》：Microwave-assisted synthesis, crystal structures, and photophysical properties of functionalized benzo[b]furansOpen Access

　　

摘要翻译

研究人员开发了一种Cs₂CO₃介导的Rap–Stoermer策略，用于合成功能化苯并[b]呋喃衍生物。在室温丙酮中，邻羟基芳基羰基化合物1与α-溴乙酸乙酯2发生O-烷基化反应，以70–95%的产率选择性生成2-(2-羰基芳氧基)乙酸乙酯3，为Rap–Stoermer环化路径中的中间体提供了实验证据。随后在二甲亚砜中于150 °C进行微波辐射，可快速发生分子内环化，以72–94%的产率得到苯并[b]呋喃-2-甲酸乙酯4，而碱性水解则以73–92%的产率得到相应的苯并[b]呋喃-2-甲酸5，无需色谱纯化。酯4c和4e的单晶X射线衍射表明，乙酯基团的细微旋转通过改变优选的氢键受体原子而产生不同的超分子结构。Hirshfeld表面、分子静电势和能量框架分析进一步表明，弱C–H?O相互作用控制晶体堆积，而色散相互作用对晶格稳定化提供主要贡献。光物理研究表明，荧光仅限于6-二乙氨基取代的衍生物。与相应的羧酸5d相比，酯4d表现出更高的摩尔吸收系数（ε = 20 646–44160 M^?1 cm^?1）、更显著的溶剂化荧光变色响应（λ_em = 368–458 nm）以及在正己烷中最高的荧光量子产率（?_F = 0.880）。漫反射光谱和DFT计算一致表明，酯水解仅引起电子结构的细微变化，而6-二乙氨基取代基仍是控制该苯并[b]呋喃系列光物理行为的主要结构特征。

论文解读

研究背景与目的：苯并[b]呋喃是一种具有刚性π共轭骨架和可调电子性质的优先生物电子等排体O-杂环，在合成化学、药物化学和材料化学中具有广泛应用。该骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中，例如抗心律失常药胺碘酮和决奈达隆，以及用于治疗银屑病和白癜风的补骨脂素光敏剂。天然存在的2-取代苯并[b]呋喃具有抗真菌、抗炎、抗过敏、抗癌、抗肥胖和抗氧化等活性。2-取代苯并[b]呋喃的持续研究兴趣推动了烷基苯并[b]呋喃-2-甲酸酯高效合成路线的发展。酯官能团可方便地转化为苯并[b]呋喃-2-甲酸及其他有价值的结构单元，如醇、醛和酰胺。目前已报道的合成方法包括Pd/Cu催化的2-碘苯酚与丙炔酸乙酯的杂环化、CuCl₂·2H₂O/LiBr催化的1-(苯并呋喃-2-基)乙酮与醇的有氧氧化酯化，以及Pd催化的邻烯基苯酚通过C(sp²)–H活化的分子内氧化环化。无过渡金属方法包括Cs₂CO₃催化的2-炔基苯酚分子内环化。然而，水杨醛衍生物与α-卤代乙酸乙酯的Rap–Stoermer反应因其操作简单和底物适用范围广而仍是最广泛使用的路线。大多数已报道的Rap–Stoermer方案依赖碳酸盐碱（Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃），通常在DMF或乙腈中进行，需要56–150 °C下常规加热1.5–78小时。虽然Liu等人曾使用专用微波炉在K₂CO₃和DMF存在下将反应时间缩短至2–7分钟，但该方法依赖较高微波功率（350–500 W）和DMF作为反应介质，限制了其实用性和环境友好性。因此，使用专用反应器、较温和辐射条件和更环保介质的微波辅助Rap–Stoermer方案仍然具有吸引力。此外，适当取代的苯并[b]呋喃衍生物因其可调电子和光物理性质而成为有吸引力的荧光分子系统。特别是二乙氨基取代可建立供体–π–受体框架，促进分子内电荷转移（ICT），通常增强荧光和溶剂化变色行为。基于这些考虑，研究人员开展了本研究。

研究内容与结论：研究人员开发了一种Cs₂CO₃介导的Rap–Stoermer策略，在专用微波反应器中以二甲亚砜为介质，由邻羟基芳基羰基化合物和α-溴乙酸乙酯合成苯并[b]呋喃-2-甲酸乙酯，随后通过碱性水解得到相应的苯并[b]呋喃-2-甲酸。通过波谱学、单晶X射线衍射全面表征了合成化合物，并通过溶液态荧光光谱和UV-vis漫反射光谱研究了其光物理性质。补充DFT计算用于阐明前沿分子轨道和全局反应性描述符，从而提供了对实验观察到的结构–性质关系的深入理解。该研究建立了分子结构、超分子组织与光物理性质之间的明确关系，为设计功能性苯并[b]呋喃基荧光团提供了综合框架。论文发表在《RSC Advances》。

主要技术方法：研究采用Cs₂CO₃介导的Rap–Stoermer反应，首先在室温丙酮中进行O-烷基化得到中间体，再在二甲亚砜中于150 °C微波辐射20分钟完成分子内环化。使用单晶X射线衍射确定化合物4c和4e的晶体结构，并采用Hirshfeld表面分析、分子静电势（MEP）映射和能量框架计算研究分子间相互作用。光物理性质通过溶液态紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱（以蒽为参比测定相对荧光量子产率）和固态UV-vis漫反射光谱（结合Kubelka–Munk函数和Tauc图确定光学带隙）进行表征。DFT计算在B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP理论水平下进行，用于分析前沿分子轨道和全局反应性描述符。

研究结果：

（1）化学合成。在室温丙酮中，邻羟基芳基羰基化合物1c–e与α-溴乙酸乙酯2在碳酸铯存在下反应3小时，以70–95%的产率得到O-烷基化中间体3a–c，无需色谱纯化。微波辅助Rap–Stoermer反应条件优化表明，以Cs₂CO₃为碱、DMSO为溶剂、150 °C辐射20分钟为最优条件，产率94%。常规油浴加热在相同条件下仅获得24%产率，而中间体3d仍保留45%，证明微波加热在促进分子内环化方面的优越性。在最优条件下，一系列邻羟基芳基羰基化合物1a–e与α-溴乙酸乙酯2反应，以72–94%的产率得到苯并[b]呋喃-2-甲酸乙酯4a–e。随后在KOH/乙醇-水混合液中回流2小时并用10%盐酸酸化，以73–92%的产率得到苯并[b]呋喃-2-甲酸5a–e，无需色谱纯化。

（2）NMR和FT-IR光谱表征。通过¹H NMR、¹³C NMR和FT-IR光谱确认了所有化合物的结构。酯4a–e的乙酯基团特征三重峰和四重峰分别出现在δ 1.34–1.43 ppm和δ 4.36–4.43 ppm，H-3以单峰出现在δ 7.40–7.80 ppm；羧酸5a–d的H-3以单峰出现在δ 7.62–7.80 ppm。羰基碳和羰基伸缩振动峰均与结构一致。

（3）晶体结构分析。单晶X射线衍射分析仅成功获得酯4c和4e的晶体。结构叠加显示两者分子骨架高度吻合，均方根偏差为0.0741 ?。主要结构差异来自乙酯基团构象：O1–C2–C10–O11扭转角从4c的178.79(18)°变为4e的2.46(19)°，导致酯氧原子O11和O14的空间取向不同。在4c中，C5–H5?O1氢键将分子连接成一维链，链间通过C8–H8?O14和C16–H16B?O14氢键以及C–H?π和π?π相互作用进一步连接；在4e中，C5–H5?O14氢键为主要作用，同时存在较弱的C13–H13C?O15氢键和π?π堆积，但无短C–H?π相互作用。MEP分析表明，4c中O14具有最负的静电势（?1.948 eV），而4e中O14和O11的负电位分布更为平均，导致氢键受体位点的可及性不同。

（4）Hirshfeld表面与能量框架分析。二维指纹图显示两种化合物的晶体堆积均以H?H接触为主（4c中占48.7%，4e中占53.1%），H?O/O?H接触占第二位（4c中26.5%，4e中25.1%）。4c中H?C/C?H接触比例（12.4%）高于4e（11.3%），与4c中独有的C–H?π相互作用一致。能量框架计算表明，两种化合物的晶格稳定化主要由色散相互作用主导，最稳定分子对的总相互作用能分别为?43.2和?41.0 kJ mol^?1，色散贡献分别为?73.1和?62.2 kJ mol^?1。

（5）UV-vis吸收与荧光光谱。在THF中5.0 μM浓度下筛选4a–e和5a–e，发现仅6-二乙氨基取代的4d（?_F = 0.606）和5d（?_F = 0.600）具有显著荧光，其余衍生物仅微弱发射。在六种不同极性溶剂中，4d的λ_abs为358–366 nm，摩尔吸收系数ε = 20 646–44 160 M^?1 cm^?1；5d的λ_abs为343–361 nm，ε = 10 230–19 776 M^?1 cm^?1。酯4d表现出更强的溶剂化荧光变色响应，λ_em从正己烷中368 nm红移至甲醇中458 nm，Stokes位移223–5563 cm^?1；5d的λ_em范围为386–436 nm，Stokes位移1491–4461 cm^?1。4d在正己烷中量子产率最高（?_F = 0.880），5d在甲苯中最高（?_F = 0.660）。Lippert–Mataga分析表明两种化合物均具有正线性相关，4d的斜率为13 041，约为5d斜率（6910）的两倍，表明4d激发态对溶剂极性更敏感。

（6）UV-vis漫反射光谱。固态漫反射光谱显示4d的吸收边延伸至约450 nm，5d的主吸收边在约320 nm附近。经Kubelka–Munk变换和Tauc图外推，4d和5d的光学带隙分别为3.95和3.99 eV，表明酯水解仅引起固态电子结构细微变化。

（7）前沿分子轨道与全局反应性描述符。DFT计算显示，HOMO主要离域于苯并[b]呋喃骨架并延伸至给电子取代基，LUMO主要分布在C3═C2–C(O)X共轭片段。6-Et₂N取代的4d和5d具有最小的HOMO–LUMO能隙（3.95和3.83 eV）、最低的化学硬度（η = 1.98和1.92 eV）和最高的软度（S = 0.252和0.260 eV^?1），表明其电子结构更易极化。5-溴取代的4b和5b具有最高的电负性（χ = 4.36和4.50 eV）和最大的亲电性指数（ω = 4.03和4.36 eV）。DFT预测5d的HOMO–LUMO能隙（3.83 eV）略小于4d（3.95 eV），而Tauc法测得5d的光学带隙（3.99 eV）略大于4d（3.95 eV），该细微差异源于两种方法分别探测不同物理量。

讨论与结论：研究结果表明，弱C–H?O相互作用控制晶体堆积拓扑，而色散相互作用主导晶格稳定化。乙酯基团的细微旋转通过改变氢键受体原子的空间分布，导致不同的超分子结构。光物理性质方面，6-二乙氨基取代基是控制该系列苯并[b]呋喃光物理行为的主要结构特征，酯水解仅引起电子结构的细微变化。酯4d在正己烷中表现出最高的荧光量子产率（?_F = 0.880），且在整个溶剂系列中具有比相应羧酸5d更高的摩尔吸收系数和亮度。这些发现确立了分子结构、超分子组织与光物理性质之间的清晰关系，为功能性苯并[b]呋喃类荧光团的设计提供了全面框架。所开发的方法结合了操作简单、反应时间短、产率优良以及底物与碱等摩尔量使用的优点，为功能化苯并[b]呋喃衍生物的合成提供了实用且高效的途径。