综述：二氢卟吩e6（Ce6）作为治疗剂的当前进展与未来前景

《RSC Advances》：Current progress and future prospects of chlorin e6 (Ce6) as a therapeutic agentOpen Access

　　

传统癌症治疗方法可能具有严重的副作用和显著的治疗局限性。由于光动力治疗对多种癌症类型有效且副作用小，它改变了癌症研究的进程。光动力治疗是一种局部、非侵入性的治疗方式。光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）的核心要素是光敏剂（photosensitizer, PS），其可产生对癌细胞有害的细胞毒性活性氧（reactive oxygen species, ROS）。由于PDT的治疗效果在很大程度上取决于光敏剂，人们为寻找理想的光敏剂付出了大量努力。二氢卟吩e6（chlorin e6, Ce6）是获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准、符合PDT临床要求的第二代光敏剂，也是应用最广泛的一种。Ce6以其在多种癌症类型中的强抗癌活性和高活性氧生成能力而著称。本综述考察了Ce6的临床治疗潜力、研究现状及临床应用障碍。

1. 引言

传统肿瘤治疗手段存在严重毒副作用和治疗局限。光动力治疗（PDT）通过光敏剂在肿瘤区域被光激活产生大量活性氧（ROS），对肿瘤造成不可逆氧化损伤，且在非光照区毒性较低，可多疗程使用。实体瘤缺氧微环境会降低以单线态氧（¹O₂）产生为主的II型PDT的疗效，因此发展I型光敏剂或供氧纳米平台受到关注。二氢卟吩e6（Ce6）是FDA批准的第二代光敏剂，具有较高的ROS产生能力、较快的清除速度、较短的皮肤滞留时间和较低的皮肤光毒副作用，并可用于荧光成像和抗菌。

2. 光动力治疗

PDT包含两个无毒组分：光敏剂和特定波长光。光敏剂吸收光子后经系间窜越进入三重态，可通过I型电子转移产生超氧阴离子自由基（O₂^˙?）和羟基自由基（^˙OH），或通过II型能量转移产生单线态氧（¹O₂），进而引发细胞毒性、炎症和血管效应。

2.1 PDT中的光敏剂

理想的光敏剂应具备化学纯度高、暗毒性低、优先富集于肿瘤组织、能产生单线态氧、可快速从机体清除等特性。光敏剂已发展至第三代，第三代光敏剂借助纳米载体改善光毒性、低光吸收率和溶解度，并增强对病灶的靶向能力。

3. 二氢卟吩e6在光动力治疗中的作用机制

Ce6属于二氢卟吩类四吡咯光敏剂，其分子量为596.7 Da，激发和发射峰值分别约为400 nm和665 nm，三重态寿命为760 μs，单线态氧量子产率为0.7。二氢卟吩类化合物需要650–700 nm波长的光激活，较卟啉类所需波长更长，而长波长激光对组织的穿透深度更大，因此有利于治疗深部病灶。

4. Ce6的光物理与光化学性质

二氢卟吩类化合物在蓝紫区（约380–450 nm，Soret/B带）和红区（约600–700 nm，Q带）均有强吸收。多数二氢卟吩疏水性强，水溶性有限。化学修饰、糖链连接以及与纳米颗粒结合均可改善其理化性质和药理学特性。纳米载体能增强光敏剂的药代动力学、细胞摄取、肿瘤组织靶向性，并通过增强渗透与滞留（EPR）效应改善其在循环系统中的分布。

5. Ce6的治疗潜力应用

第一代光敏剂如Photofrin成分复杂、无肿瘤组织选择性且全身副作用明显。Ce6结构明确、光敏化作用强、排泄快。Yamamoto最早采用Ce6联合激光照射治疗艾氏腹水瘤；Orenstein等比较5-氨基乙酰丙酸（ALA）、Ce6和光敏剂PII后发现，Ce6对肿瘤生长的抑制效果优于ALA和PII，且对健康组织的损伤最小。体外研究显示，Ce6-PDT可杀伤转移性SW620结肠癌细胞，并对三阴性乳腺癌、脑癌、卵巢癌和结肠癌等具有治疗潜力。

6. Ce6的非肿瘤学应用

Ce6在特定波长光照射下产生的ROS可破坏细菌生物膜脂质，导致细菌脂质过氧化和代谢紊乱，因此具有光动力抗菌作用。例如，Ce6负载壳聚糖在660 nm激光照射后可清除目标病原体；Ce6与替硝唑联合光动力治疗牙周炎可增强抗菌活性并诱导巨噬细胞凋亡。Ce6还可作为荧光成像剂用于高级别胶质瘤手术中的形态病理研究，以及用于宫颈癌的荧光诊断和光动力治疗。此外，基于Ce6的比率型硅量子点荧光探针可在410 nm激发下产生双波长荧光，用于体内羟基自由基的检测。

7. Ce6与化疗联合增强治疗效果

联合治疗可克服肿瘤耐药并降低化疗药物的毒副作用。Ce6与阿霉素、紫杉醇、顺铂、奥沙利铂、多西他赛、7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）、雷公藤甲素等化疗药物共载于纳米平台，在多种细胞系中表现出协同增强的抗肿瘤效果。例如，Ce6与顺铂前药共载于介孔二氧化硅纳米粒后，可使顺铂在A549细胞中的半数抑制浓度（IC50）降低50倍。抗代谢药氟尿嘧啶和吉西他滨、植物碱类多西他赛和紫杉醇、拓扑异构酶抑制剂喜树碱及其衍生物与Ce6联用均显示出良好的抑瘤效果；缺氧激活药替拉扎明与Ce6联合在乳腺癌治疗中也表现出协同作用。

8. Ce6与免疫治疗联合增强治疗效果

PDT可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），与免疫检查点阻断联合可改善免疫抑制性肿瘤微环境。Ce6与抗PD-L1抗体、CD47单克隆抗体、BMS 202等免疫检查点抑制剂联用可增强抗肿瘤免疫应答；与CRISPR-Cas9、肿瘤来源外泌体、细菌外膜囊泡、IDO1抑制剂及B7-H3抗体等结合，可进一步促进T细胞浸润和细胞毒性T细胞活化。Ce6还可与基因治疗协同，例如金属有机框架（MOFs）负载DNAzyme和Ce6，或含有siRNA和Ce6的光敏感纳米载体，均表现出有效的抗癌活性。

9. 基于Ce6的治疗技术近期进展

Ce6水溶性差，纳米载体可改善其分散稳定性、延长血液循环并增加肿瘤部位蓄积。研究中采用的平台包括mPEG-PLA聚合物胶束、PEG-PCL纳米乳、壳聚糖/藻酸盐/结冷胶水凝胶、超支化聚磷酸酯、牛血清白蛋白-二氧化锰、Fe-Mn层状双氢氧化物、上转换纳米颗粒、碳点、聚多巴胺纳米球和金属有机框架等。各类平台各有优缺点：聚合物平台可生物降解且便于表面修饰，但环境敏感性可能影响疗效；脂质平台生物相容性好，但稳定性有限；蛋白平台安全性高，但产率较低；无机平台功能化容易，但载药量低且可能存在器官毒性；自组装无载体纳米粒制备简单、副作用小，但批次重现性有待提高；仿生膜纳米平台具有靶向和免疫逃逸优势，但制备工艺复杂。

10. 靶向和可激活的Ce6偶联物（被动靶向）

被动靶向依赖EPR效应。实体瘤血管渗漏和淋巴引流受损使纳米粒在肿瘤区域选择性蓄积。Hiroshi Maeda首次提出EPR效应。利用mPEG-PLA胶束、PEG-PCL纳米乳、壳聚糖纳米粒、水凝胶、超支化聚磷酸酯和环糊精等载体，可提高Ce6在肿瘤中的蓄积和PDT疗效。例如，pH响应性超支化聚磷酸酯可在肿瘤细胞酸性内体/溶酶体中降解释放Ce6；羟丙基-β-环糊精可维持Ce6单体状态，避免聚集导致ROS产生下降。

11. Ce6与靶向配体的功能化（主动靶向）

主动靶向利用肿瘤细胞过表达受体，通过配体修饰实现受体介导的细胞摄取。透明质酸（HA）可靶向CD44受体，如HA-SeSe-Ce6纳米粒和HA-seseCe6TA纳米粒用于4T1、B16F10和CT26细胞；叶酸修饰的二氧化硅纳米粒、叶酸-PEG-环糊精-SeSe-Ce6偶联物可靶向叶酸受体；RGD肽可靶向整合素α_vβ₃，p18-4肽可靶向乳腺癌细胞，NGR/R7肽可靶向氨肽酶N。此外，细胞膜仿生纳米粒和抗体偶联策略也用于增强Ce6的肿瘤靶向性和光动力疗效。

12. 临床试验

Ce6类光敏剂已进入多项临床试验。例如，NCT04532060使用660 nm、50 J cm^?2的Ce6/制霉菌素进行抗菌光动力治疗（II期，已完成）；NCT00709488和NCT02326454评估单-L-天冬氨酰二氢卟吩e6治疗良性前列腺增生（I期和II期，已完成）；NCT06311890评估N-二氢卟吩e6三葡甲胺治疗痤疮（II期，招募中）；NCT02725073为660 nm光动力治疗（II期，状态未知）。

13. Ce6-PDT应用中的挑战与限制

Ce6-PDT的主要挑战包括：光穿透深度有限，近红外光仅能杀伤表皮下方不足1.5 cm的肿瘤；实体瘤缺氧微环境严重降低II型PDT的疗效；纳米光敏剂的EPR效应难以实现高度肿瘤选择性；复杂纳米平台的规模化合成和批次重现性困难；纳米材料的稳定性、生物相容性、药代动力学和长期安全性仍需全面评估。此外，单一PDT常难以完全消除肿瘤，尤其是转移性肿瘤，需要与其他治疗方法联合。

14. 未来展望与结论

未来研究将集中于多功能诊疗一体化纳米平台、刺激响应型智能纳米载体、图像引导PDT以及化学发光引导、双光子和近红外响应等技术，以克服光穿透不足的问题。针对肿瘤缺氧，可发展产氧/载氧平台、I型光敏剂和靶向RNA的III型光敏剂。PDT与化疗、免疫治疗联合可增强全身抗肿瘤免疫并减少复发和转移。推动Ce6纳米制剂临床转化需要可重复的规模化生产、标准化制剂方案、严格的质量控制以及符合良好生产规范（GMP）和监管要求。总体而言，Ce6基纳米平台在肿瘤靶向、生物利用度、可控释放和联合治疗方面展现出显著潜力，但缺氧、光穿透、药代动力学、制造规模、审批和长期安全性等问题仍需解决。