氯化多氟乙醚磺酸盐（Cl-PFESAs，商品名F-53B）是一种新兴的全氟和多氟烷基物质（PFAS），自20世纪70年代以来在中国电镀工业中作为全氟辛烷磺酸（PFOS）的替代品被广泛用作雾抑制剂。在《斯德哥尔摩公约》对PFOS实施全球限制后，F-53B的生产和工业应用大幅扩展，导致其在全球范围内普遍存在[1]。事实上，F-53B在全球多个地区的饮用水、食品和人体生物基质（包括血清、母乳、脐带血和胎盘组织）中被频繁检测到[2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]。由于F-53B具有显著的环境持久性和生物蓄积性，其毒性已引起全球广泛关注[11]。越来越多的流行病学证据将产前F-53B暴露与不良妊娠结局联系起来，包括早产（PTB）、低出生体重和流产[12], [13], [14], [15]。然而，其潜在的分子机制仍不清楚。
胎盘在维持妊娠中起着核心作用，介导母胎交换和免疫调节，其功能障碍是早产和其他不良结局的关键驱动因素。值得注意的是，新兴的流行病学证据将妊娠期F-53B暴露与胎盘损伤联系起来，表现为胎盘的结构改变、效率降低和表观遗传修饰，这些可能共同导致不良妊娠结局[16], [17]。胎盘炎症升高被广泛认为是早产的关键致病因素[18], [19]。在上游驱动因素中，核苷酸结合寡聚化结构域、富亮氨酸重复序列和Pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活已成为胎盘炎症的主要贡献因素[20], [21], [22]。我们课题组之前的研究[12]发现，小鼠妊娠期F-53B暴露激活了胎盘组织中的NLRP3炎症小体，伴随NF-κB通路激活以及NLRP3、caspase-1、IL-18和IL-1β表达升高，最终导致胎盘组织病理学改变。虽然F-53B暴露、NLRP3激活和胎盘损伤之间的关联已初步建立，但触发此炎症级联的具体分子信号事件仍有待阐明。
白介素-1受体1型（IL1R1）是胎盘炎症放大环路中的核心调节分子。与配体IL-1β结合后，IL1R1不仅激活下游炎症信号通路，还通过正反馈环路转录上调NLRP3炎症小体及其关键组分，从而建立自我放大的炎症级联，持续导致胎盘炎症[23], [24], [25]。阻断IL1R1已被证明可改善子痫前期和胎盘缺血模型中的血管功能，并平衡母胎免疫环境[26], [27]。然而，IL1R1在F-53B诱导的胎盘炎症损伤中的作用尚不清楚。
为弥补这一空白，我们使用流行病学研究验证了F-53B暴露与胎盘炎症反应和IL1R1/NLRP3/IL-1β通路激活的关联。此外，本研究利用JEG-3滋养层细胞模型进行体外实验，以确定IL1R1是否作为控制F-53B诱导的炎症级联的关键靶点，并证明阻断IL1R1可减轻胎盘炎症损伤。我们的发现将为F-53B如何破坏胎盘稳态并导致不良生殖结局提供新的机制见解，并将IL1R1确定为有前景的治疗靶点。
