整合了群体层面和分子层面的证据，表明十九种芳香胺类抗氧化剂以及六种对苯二胺醌类物质与老年人的甲状腺稳态功能密切相关

《Journal of Hazardous Materials》：Integrated population-level and molecular evidence links nineteen aromatic amine antioxidants and six p-phenylenediamine quinones to thyroid homeostasis in older adults

　　

摘要

芳香胺类抗氧化剂（AAs）和p-苯二胺醌（PPD-Qs）是新兴的环境污染物，但人们对它们与人类甲状腺功能的关联知之甚少，尤其是在老年人中。我们测量了479名中国老年人的尿液样本中的19种AAs和6种PPD-Qs，并使用传统的线性模型、混合暴露模型（WQS）、可解释的机器学习（XGBoost-SHAP）和分子对接技术来评估它们与甲状腺激素和敏感性指标的关联。个体暴露于（环己基氨基）二苯胺（CPPD）与游离甲状腺激素水平升高有关（FT3：β = 0.051，p < 0.05；FT4：β = 0.034，p < 0.05），而几种PPD-Qs（如CPPD-Q、DPPD-Q）与促甲状腺激素（TSH）水平升高和中央甲状腺敏感性降低有关，女性和70岁以上的人群中这种关联更为明显。WQS和XGBoost-SHAP分析一致表明，AAs和PPD-Qs的混合暴露与TSH水平升高和中央甲状腺激素敏感性降低有关，其中CPPD-醌（CPPD-Q）和N-(1,3-二甲基丁基)-N′-苯基-p-苯二胺（6PPD）被认为是主要的影响因素。分子对接显示CPPD-Q和6PPD可能与关键的甲状腺相关蛋白（包括TRβ1和TSHR）发生相互作用，这为观察到的流行病学关联提供了合理的分子基础。总体而言，本研究提供了基于人群层面的证据，并通过探索性分子对接结果加以补充，表明需要在环境监测和老年人甲状腺健康风险评估中关注CPPD-Q和6PPD。

引言

新兴的胺类抗氧化剂（AAs），如p-苯二胺（PPDs）、二苯胺（DPAs）、萘胺（NPAs）和1,3-二苯胍（DPG）[1] [2]，越来越多地作为橡胶和塑料工业中的关键添加剂释放到环境中[3] [4] [5]，对生态系统和人类健康构成了日益严重的威胁[6]。AAs的结构特征是一个或多个胺基团连接在一个芳香环上，范围从简单的苯胺到具有共轭芳香结构或杂环结构以及多个取代基的复杂分子[7]。在这些化合物中，PPDs可以在环境中转化为有毒的醌衍生物（PPD-Qs）[8]。美国环境保护署（EPA）已将大多数这类物质归类为高产量化学品[9]。大量研究表明，AAs在全球环境中广泛分布，包括城市径流[10]、大气颗粒物[11]、污水[2]和灰尘[12]中。它们也广泛存在于生物体内，在鱼类[13]、海洋哺乳动物[14]、人类尿液[15]、母乳[16]和脑脊液[17]等生物样本中被检测到。

毒理学研究越来越多地强调AAs的内分泌干扰潜力[4]。具体来说，PPDs及其衍生物（如6PPD-Q）对水生生物具有急性毒性[13] [18]，并在小鼠[19]中引起肝毒性。更重要的是，它们在动物模型体外研究和计算机模拟[20] [21] [22]中显示出干扰甲状腺激素信号传导的能力，提示它们可能对甲状腺健康构成威胁。尽管动物研究已经强调了AAs和PPD-Qs对甲状腺的干扰作用，但关于它们对人类甲状腺功能和敏感性的影响的流行病学证据仍然有限。到目前为止，还没有流行病学研究系统地评估AAs和PPD-Qs的联合暴露对其中枢-外周甲状腺反馈调节和敏感性的影响，特别是在老年人这样的易感人群中。

鉴于甲状腺激素在调节人类新陈代谢、体温调节、心率和胃肠运动以及情绪稳定性[23] [24]中的关键作用，研究这些物质对人类甲状腺功能的潜在影响至关重要。老年人由于年龄相关的甲状腺功能和解毒能力下降，需要特别关注[25] [26]。此外，以往的研究主要依赖于促甲状腺激素（TSH）和激素浓度作为指标，而没有系统地评估垂体-甲状腺轴的稳态[24] [27] [28]。同时，AAs和PPD-Qs干扰甲状腺稳态的机制仍不清楚。先前的毒理学研究表明，内分泌干扰物可能通过影响甲状腺相关的合成和转运蛋白（如甲状腺激素受体-β1（TRβ1）、促甲状腺激素受体（TSHR）、transportthyretin（TTR）或甲状腺结合球蛋白（TBG）[29] [30] [31] [32]）来诱导甲状腺毒性。因此，针对老年人群的同时进行流行病学和分子机制研究将有助于阐明AAs和PPD-Qs的甲状腺毒性途径，为有针对性的预防和干预提供科学依据。

因此，这项研究首次系统地评估了AAs和PPD-Qs暴露对老年人甲状腺稳态的综合影响，旨在通过以下方式填补这些知识空白：(1) 提供关于AAs和PPD-Qs对老年人周围和中枢甲状腺激素敏感性联合影响的第一个流行病学证据；(2) 采用先进的分析框架，将传统的混合暴露模型（WQS）与可解释的机器学习（XGBoost-SHAP）相结合，以确定与观察到的混合效应相关的关键化合物；(3) 通过分子对接分析补充流行病学发现，探索优先化合物与甲状腺激素信号传导相关靶点之间的潜在相互作用。这种从人群暴露到分子相互作用的多尺度方法，提供了对这些新兴污染物所造成的甲状腺干扰风险的全面评估。

部分摘录

研究人群

本研究于2021年8月至12月在中国广东省深圳市招募了老年人样本，通过八个社区进行全人口抽样。收集了问卷调查、全面的体检数据和尿液样本进行分析。纳入标准如下：(1) 在居住地居住超过半年的家庭或非家庭居民；(2) 年龄在60岁或以上；(3) 意识清醒的个体。

研究人群特征

这项横断面研究共纳入了479名老年人，他们的特征总结在表1中。参与者年龄在63至89岁之间，平均年龄为71.16 ± 4.66岁。其中，50.31%（n = 241）年龄≤70岁，49.69%（n = 238）年龄>70岁。从性别来看，女性占多数（55.32%，265人），男性占44.68%（214人）。根据中国的体重管理标准[44]，大多数参与者……

讨论

结论

本研究首次提供了关于AAs和PPD-Qs暴露与中国老年人甲状腺激素稳态变化的化合物和人群特异性关联的流行病学证据。观察到暴露与甲状腺生物标志物之间的关联，女性中的关联更为强烈，并可能存在年龄分层的易感性模式。WQS和XGBoost-Shap分析一致表明，AAs和PPD-Qs的混合暴露与TSH水平升高有关

环境影响

这项研究首次系统地分析了AAs和PPD-Qs暴露与中国老年人甲状腺激素稳态之间的关联。结果表明，CPPD-Q和6PPD的暴露与老年人甲状腺激素稳态的变化密切相关，可能涉及中枢调节过程。补充的分子对接分析提供了支持观察结果的机制见解。

作者贡献声明

韩莉：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。赵洪志：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。朱洪凯：撰写 – 审稿与编辑。孙洪文：撰写 – 审稿与编辑。杨鹏：概念构思。程志鹏：撰写 – 审稿与编辑，监督。余卓雅：验证，方法学。朱卓琪：概念构思。程路：数据管理。高亚飞：撰写 – 审稿与编辑，方法学，形式分析，数据管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了中国国家自然科学基金（编号42477466）、教育部基础与交叉学科突破计划（JYB2025XDXM410）和南山医学重点学科建设资金（非传染性疾病）、深圳市科技计划（JCYJ20250604190101003）的支持。

高亚飞|程路|余卓雅|朱卓琪|杨鹏|程志鹏|朱洪凯|孙洪文|韩莉|赵洪志

天津南开大学环境科学与工程学院污染过程与环境标准重点实验室，中国天津300350