综述：肠易激综合征中炎症与心理症状关联的神经免疫机制叙述性综述

《Advanced Gut & Microbiome Research》：A Narrative Review of Neuroimmune Mechanisms Linking Inflammation and Psychological Symptoms in IBS

　　

背景：肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）传统上被归类为功能性胃肠疾病，但常伴有焦虑和抑郁症状，显著加重疾病负担。近期研究表明，IBS的胃肠道和心理表现源于涉及免疫激活和肠脑信号的共享生物学机制，而非独立或继发过程。

研究结果：本叙述性综述综合了2007年至2025年间发表的人类和动物研究，以探讨心理神经免疫学在IBS病理生理学中的作用。在各IBS亚型中，尤其是腹泻型IBS（IBS-D），低度黏膜和系统性免疫激活的特征是促炎细胞因子增加，包括白细胞介素（interleukin, IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和IL-8，同时IL-10的抗炎调节不足。这些细胞因子失衡与上皮屏障完整性破坏和微生物组组成改变相关，并可调节肠嗜铬细胞来源的血清素信号，可能增强迷走神经和脊髓传入神经纤维向中枢疼痛和情绪处理回路的传入。同时，细胞因子信号影响中枢神经传递和应激反应神经网络，将心理困扰整合到IBS的病理生理学中。心理应激进一步放大免疫激活，建立自我强化的肠-脑-免疫回路，维持内脏超敏反应和情感症状。

结论：证据支持将IBS重新定义为一种肠-脑-免疫疾病，其中细胞因子介导的神经免疫机制与胃肠道和心理症状均相关。将焦虑和抑郁视为IBS的免疫相关特征而非外部合并症，对疾病分层和管理具有重要意义。整合免疫调节、肠脑信号和针对应激的干预措施可能对改善某些IBS亚组的结局至关重要。

1. Introduction

IBS是最常见的肠脑互动障碍之一，影响全球10%–15%人口，主要分为IBS-D、IBS-C、IBS-M和IBS-U四种亚型。该病现被认为是一种复杂的肠-脑-免疫疾病，涉及黏膜炎症、微生物失衡、上皮屏障功能障碍及神经信号改变。临床表现为腹痛、排便习惯异常、餐后急迫感和内脏超敏。罗马Ⅳ标准较罗马Ⅲ更严格，强调腹痛至少每周1天。危险因素包括心理因素（焦虑、抑郁、应激）、环境生活方式（吸烟、饮食）、感染与微生物因素（胃肠炎、抗生素暴露）以及生物学因素（女性、遗传易感性）。心理困扰在IBS中极为普遍，焦虑约45%，抑郁约26%，两者共享中枢和肠神经回路病理。谷氨酸、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸（GABA）和内源性阿片等神经递质系统失衡参与发病。低度慢性黏膜炎症表现为IL-6、TNF-α、IL-8升高和IL-10降低，这些细胞因子通过多种机制影响肠脑功能。

2. Methods

本叙述性综述综合了2007–2025年间的人类和动物研究，检索PubMed和Scopus，纳入同行评审的英文研究，排除非英文、病例报告、评论等。由于各研究在细胞因子检测、心理测量和亚型分类上存在异质性，采用定性综合而非meta分析。共纳入90余篇研究，并指出多数研究以外周免疫标志物代表中枢神经免疫活动，且IBS-D研究较多，其他亚型证据有限。

3. Neuroimmune Effects of Proinflammatory Cytokines

IL-6在肠道中通过调节紧密连接蛋白增加通透性，促进炎症介质进入循环并信号至中枢；在中枢增强谷氨酸能传递、激活小胶质细胞，并通过影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，参与疲劳、认知障碍和抑郁。TNF-α通过肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）激活和上调嘌呤能受体P2X₃（P2X₃ receptor）增加背根神经节（DRG）神经元兴奋性，降低疼痛阈值；同时通过核因子-κB（NF-κB）介导紧密连接破坏，参与内脏高敏感。IL-8作为中性粒细胞趋化因子，在IBS-D中增强伤害性信号。这些细胞因子改变兴奋性与抑制性神经传递的平衡，与焦虑、低情绪和应激反应增强相关。外周炎症可迅速引起中枢细胞因子升高，如IL-1β在30分钟内增加基底外侧杏仁核神经元放电，表明细胞因子是双向回路中的活跃介质。

4. GBA Mechanism Driving Neuroimmune Signaling in IBS

肠嗜铬细胞（enterochromaffin cell, EC cell）产生体内约90%–95%的血清素，炎症细胞因子刺激其合成和释放5-HT，激活迷走和脊髓传入神经，放大内脏疼痛和情绪处理信号。犬尿氨酸途径（kynurenine pathway, KP）是另一关键机制：促炎细胞因子诱导吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），应激诱导色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），使约95%的色氨酸转向KP而非血清素合成，产生犬尿氨酸、喹啉酸（激活NMDA受体）和犬尿喹啉酸（拮抗NMDA受体），调节中枢兴奋性和神经炎症。小鼠急性应激模型显示脑和血浆犬尿氨酸升高，星形胶质细胞中KP双加氧酶表达增加。GBA是IBS炎症转化为神经免疫效应的核心途径。

5. Nutritional Modulation of the Gut–Brain–Immune Axis

益生菌（如长双歧杆菌NCC3001）可降低抑郁评分，并改变杏仁核和前额边缘脑区活动。益生菌可能通过合成GABA、多巴胺、血清素等神经活性物质，调节HPA轴和脑源性神经营养因子（BDNF）产生。益生元（非消化性纤维和发酵食品）经微生物发酵产生短链脂肪酸（SCFAs），增强肠道屏障并调节免疫。后生元可上调紧密连接蛋白（如ZO-1、claudin-1、occludin），减少脂多糖（LPS）易位，抑制小胶质细胞M1表型、促进M2表型，并调节神经递质和HPA轴。这些作用提示“生物”食物来源可能通过维持屏障和免疫稳态影响心理症状，但相关证据仍需更大规模研究验证。

6. Impact on Neurotransmission and Affect

饮食通过改变微生物代谢物和炎症因子，调节EC细胞活性及5-HT释放，进而影响迷走和脊髓传入信号至杏仁核和岛叶等情绪处理区域。维持GBA稳态可能促进心理韧性，针对微生物、免疫和肠脑通路的营养干预有望成为IBS管理的辅助手段，但疗效取决于宿主基线菌群和IBS内型，应个体化应用。

7. IBS as an Inflammatory Disease

7.1. Proinflammatory Cytokines Correlate With IBS Presence and Psychological Symptoms
IBS患者血清和黏膜中IL-6、TNF-α、IL-8升高，IL-10相对降低，且与腹痛严重程度及焦虑抑郁评分相关。中性粒细胞与白蛋白比值（NAR）与IBS-D患者的焦虑抑郁症状呈正相关。LPS诱导的TNF-α产生与焦虑评分强相关，IL-6与躯体症状相关。这些证据支持细胞因子作为胃肠和心理症状共享的生物学基础。

7.2. Distinct Immunological Characteristics of IBS Subtypes Impact Psychological Symptoms
IBS-D呈现最广泛的促炎表型（IL-6、TNF-α、IL-8升高伴IL-10降低），并与更高的抑郁共病率相关。IBS-C显示更局限的免疫改变，常仅为TNF-α升高，可能局限于黏膜。IBS-M的炎症活性介于IBS-D和IBS-C之间。亚型间免疫差异提示分型对指导治疗有潜在意义，但IBS-C的研究仍不足。

7.3. IL-10: Anti-Inflammatory Mediator
IL-10是限制过度免疫激活的关键抗炎细胞因子。IBS-D患者外周血单个核细胞产生IL-10显著减少，且IL-10低水平与更严重的腹部症状相关，但与焦虑抑郁的直接联系不显著。IL-10可能通过调节TNF-α和IL-8间接影响心理症状。

8. Gut Inflammation and Psychological Factors

心理应激通过HPA轴升高皮质醇，改变细胞因子平衡，激活肥大细胞并抑制Ⅰ型干扰素信号，增加肠道通透性。创伤后应激障碍（PTSD）患者患IBS的几率显著增加（合并OR 2.80）。应激诱导的免疫激活增强谷氨酸能信号、抑制GABA能张力、改变5-HT信号，并激活杏仁核、脑岛等情绪相关脑区。早期生活创伤造成长期神经内分泌改变，表明心理因素可先于并诱发IBS，支持双向生物心理社会模型。

9. Environmental and Microbial Triggers

环境致病菌暴露是感染后肠易激综合征（PI-IBS）的确切危险因素。约10%的急性胃肠炎患者后续发生IBS，风险增加4.2倍。病原体类型影响风险：贾第虫感染后IBS发生率近42%，大肠杆菌和弯曲杆菌暴发后约36%。自然灾害（如2018年日本洪水）后IBS药物处方增加128%，无IBS史的受害者新处方风险是对照组2倍。低GDP和幽门螺杆菌感染率与功能性肠病患病率正相关，表明环境、社会经济与心理应激共同参与IBS发病。

10. Overlap Between IBS Inflammation, GBA Communication, and Psychological Disorders

疾病行为（sickness behavior）模型提供了解释IBS心理共病的框架：外周免疫激活产生的促炎细胞因子向大脑传递信号，引起情绪低落、疲劳和社交退缩，慢性炎症可诱发临床抑郁。IBS-D患者存在更明显的炎症-心理关联，如合并抑郁的IBS-D患者肠通透性增加、IL-6和TNF-α更高、IL-10更低。

10.1. Microbiome–Brain Relationship and Psychological Modulation
微生物组成改变影响细胞因子释放和肠脑通讯，调节血清素、GABA等神经递质。EC细胞通过5-HT信号激活迷走传入，将炎症信息传递到情绪处理脑区。益生菌干预可降低循环IL-6和TNF-α，并改善抑郁症状，进一步支持菌群-心理相互作用。

11. Therapeutic Implications

循环IL-6和TNF-α等炎症标志物可能用于识别免疫参与，但当前证据不足以指导细胞因子导向的治疗选择。考虑到IBS的多因素性质，管理应结合内脏疼痛、应激相关症状和免疫失调。益生菌研究的减肥效果不一致，一项系统评价显示其对抑郁症状的汇总效应不显著（SMD ?0.50，95%CI ?1.13～0.14），且菌群改变可能短暂。药物、饮食、吸烟、BMI等混杂因素需要谨慎控制，因果结论需等待大型随机对照试验。

12. Conclusion

IBS是一种异质性肠-脑-免疫疾病，涉及胃肠功能、免疫信号、微生物组和心理健康的双向复杂相互作用。炎症、通透性增加和菌群失调通过共享神经免疫和神经内分泌途径导致内脏高敏感和情感症状，但机制因人而异。焦虑抑郁既可能是易感因素，也可能是慢性疾病的后果，或反映共同的神经生物学脆弱性。个体化、整合肠道、大脑和免疫层面的多模式干预有望改善长期结局。