一种面向胃肠道疾病的一体化诊断与靶向热疗多功能胶囊机器人临床前研究

《Advanced Science》：A Preclinical Multifunctional Capsule Robot with Unified Diagnosis and Targeted Thermal Therapy for Gastrointestinal Diseases

　　

摘要：胶囊内镜在可视化胃肠道和识别病理病变方面发挥着重要作用，但现有系统在很大程度上仍局限于被动可视化，不具备治疗能力。在此，研究人员展示了一种概念验证性多功能胶囊机器人（MCR，multifunctional capsule robot），其集成了诊断成像、磁导航、无线能量传输和靶向热疗功能。在离体（ex vivo）环境中，MCR依靠磁导航与控制实现目标部位定位，从而能够进行部位特异性热消融，即在组织内施加受控高温以实现显著的细胞破坏。这些结果支持该原型预期功能的可行性。通过一系列体外（in vitro）细胞实验，MCR进一步展示了可控的温度调节能力，在70^°C加热120秒条件下实现了高达89%的细胞死亡率。研究结果表明，所提出的方法在原理验证层面具有可行性。实验验证了在一个胶囊内集成诊断成像、靶向治疗和无线充电的系统级可行性。现阶段，该平台仍处于临床前原型阶段，尚不具备临床转化条件；仍需进一步的工程优化和临床前验证。尽管如此，该MCR架构为未来微创胃肠道治疗系统的改进提供了初步框架。

胃肠道癌症的全球发病率和死亡率居高不下，结直肠癌和胃癌分别位列恶性肿瘤发病率的第三位和第五位。传统柔性内镜虽为临床金标准，但有创操作给患者带来不适且存在并发症风险。无线胶囊内镜（WCE，wireless capsule endoscopy）自2000年问世以来实现了无创消化道成像，但其依赖自然蠕动而被动运动，功能局限于成像筛查。同时，现有磁驱胶囊系统面临两大瓶颈：多数系统仅有诊断成像功能而无治疗模块；联合诊断和治疗所需的功耗远超传统胶囊电池容量，且小尺寸限制限制了机载储能。因此，亟需开发一种能在单个可吞服平台内同时实现高清成像、主动导航、定位和靶向治疗的综合性胶囊系统。

针对上述局限，研究人员提出了一种概念验证性多功能胶囊机器人（MCR，multifunctional capsule robot），将诊断成像与靶向治疗集成于一体。该系统包含控制观察站、机械臂、MCR本体、霍尔效应传感器阵列定位模块和无线能量传输（WPT，wireless power transfer）模块五个部分。外部永磁体（EPM，external permanent magnet）与MCR内部磁体间产生的持续磁压力使胶囊锚定于黏膜壁，并通过改变磁偶极子方向和间距实现位姿调控。MCR搭载高清摄像头、LED照明、微控制器、电源管理电路、永磁体、电池和无线充电单元，可实现最高50帧/秒（FPS，frames per second）@160×120像素以及3 FPS@1600×1200像素的视频采集。其热消融模块位于胶囊底部，集成负温度系数（NTC，negative temperature coefficient）温度传感器，采用bang-bang控制器与比例-积分-微分（PID，proportional-integral-derivative）控制器相结合的两阶段控制策略，可在约6秒内达到50^°C、26秒内达到80^°C，平均绝对温度误差为0.29～0.57^°C。无线充电系统采用三维柔性发射线圈产生全向磁场，接收线圈为胶囊内一维线圈，配合高磁导率TPG33B铁氧体磁芯，充电时间约90分钟。在离体验证中，采用新鲜猪胃组织，通过空气泵维持胃膨胀，利用胃镜进行独立视觉监控，MCR在磁定位和视觉引导下导航至目标部位，完成局部热消融，系统定位均方根误差为0.02495 m，磁矩方向误差为0.0585（无量纲）。在细胞学评估中，采用HCT-116人结直肠癌细胞系和大鼠肝组织，通过流式细胞术和活/死荧光染色量化细胞死亡率，三因素方差分析显示模态-温度-持续时间存在显著交互作用，70^°C加热120秒时MCR组细胞死亡率达89%。组织学染色显示热消融区域出现细胞肿胀、胞质疏松淡染及细胞内空泡等热损伤特征。该研究的意义在于首次在概念验证层面展示了将诊断成像、主动磁导航、无线充电和靶向热消融集成于单个可吞服平台的可行性，为未来微创胃肠道治疗系统提供了初步框架。然而，当前原型采用商用现货组件和手工装配，尚需在无线充电架构优化、光学性能提升、定位精度增强、小型化及医疗级集成方面进行重大再工程化，并需开展体内（in vivo）导航、长期生物相容性和热安全边界评价。

研究人员为验证该MCR系统采用了几项关键技术方法。主要方法包括：基于霍尔效应传感器阵列与惯性测量单元（IMU，inertial measurement unit）融合的六自由度磁定位算法，利用光学追踪器（Polaris Vega XT，RMS精度0.15 mm@250 Hz）进行地面真值验证；采用两阶段（bang-bang转PID）温度控制算法与红外热像仪监测的靶向热消融技术；利用三维柔性印刷电路板（FPCB，flexible printed circuit board）线圈产生全向磁场的无线能量传输方案。实验样本包括新鲜猪胃组织（取自食品供应商）和HCT-116人结直肠癌细胞系（贴壁细胞系）。

**系统概述与设计**：研究人员构建了完整的磁驱胶囊机器人系统，包含控制观察站、机械臂、胶囊本体、霍尔传感器阵列和无线充电模块。通过EPM与内嵌磁体的磁耦合实现锚定和位姿控制，MCR可在胃内壁稳定驻留并进行平移和旋转运动。系统支持高清视频实时传输（最高2 Mbps），并可通过手持控制器进行闭环控制操作。

**设计与表征**：MCR本体采用定制双面柔性印刷电路板折叠成直径9.9 mm、长10.4 mm的圆柱结构，外部封装为直径13.8 mm、长30 mm的胶囊。内部集成OV2640图像传感器（最高1600×1200像素）、六颗LED照明、微控制器（CH32V208CBU6）、82 mAh锂离子电池组、钕磁体和加热元件。通过有机聚合物隔热层将加热元件与电池隔离，外覆双向拉伸聚丙烯薄膜保证结构完整性。

**磁定位**：磁定位系统由霍尔效应传感器阵列和MCR内部IMU组成，通过传感器融合算法实时估计六自由度位姿（x、y、z位置和滚转、俯仰、偏航角）。控制站计算机集成位置和姿态数据，将操作员输入转换为机械臂关节级指令，实现闭环控制。

**热消融**：热消融模块利用温度依赖性细胞杀伤机制，通过调节施加在加热元件上的有效电压，配合两阶段温度控制算法实现快速精准的温度调节。在25^°C环境温度下，胶囊达到50^°C约需6秒，达到80^°C约需26秒。红外热像仪显示热量集中在加热模块底部，胶囊主体温度保持较低。

**无线充电**：无线充电系统采用三层FPCB工艺制作发射线圈，每层一个线圈分别沿x、y、z轴产生磁场，叠加形成全向磁场。磁场方向实时对齐MCR的位姿以实现效率最大化。接收线圈为130匝0.19 mm漆包铜线绕制于铁氧体磁芯上，工作频率218 kHz，电感258 μH，电阻15.772 Ω。

**离体验证**：在离体猪胃组织实验中，研究人员通过视觉和磁定位组合引导MCR导航至目标位点，使用胃镜独立确认到达后激活热消融模块。热消融前检查荷电状态（SOC，state of charge）需高于60%，否则自动启动无线充电。在充电过程中，当MCR温度接近42.5^°C时动态降低充电功率以保障组织安全。成像、通信、定位和消融各功能模块均得到实验验证。能量消耗测量显示单次热消融消耗约15.2%的电量，剩余电量足以支持后续操作。

**组织与细胞活力评估**：在第一项实验中，研究人员将大鼠肝组织在70^°C下加热120秒后，进行石蜡包埋、切片和HE染色。显微镜下可见细胞肿胀、胞质疏松淡染、细胞内细空泡等热损伤形态学改变。第二项实验使用HCT-116细胞，在MCR加热垫和恒温水浴两种模态下分别施加50^°C、60^°C、70^°C温度，持续时间各为60秒、120秒、240秒，共54个样本。流式细胞术和PI染色定量显示温度与持续时间显著影响消融效果：低温短时仅引起轻微细胞死亡，而70^°C下从60秒延长至120秒时死亡率急剧上升。MCR在70^°C加热120秒时实现89%的细胞死亡率，继续延长至240秒收益甚微。对照组恒温水浴在相同条件下为87.5%，两种模态的差异归因于热传导方式的不同。

**讨论**：研究人员将MCR与商用胶囊内镜进行了系统级对比，指出MCR作为研究平台探索了磁驱动、无线充电和靶向热消融等扩展功能。定位精度在超出霍尔阵列有效感应范围后显著下降，未来拟融合视觉导航与磁传感以提升鲁棒性。小型化将面临无线充电效率下降、热密度升高、光学性能退化和封装厚度增加等工程挑战。当前离体和体外验证尚未完全反映动态异质的体内环境，需建立明确的热安全规程以防止周围组织热损伤。展望方面，自主导航算法、窄带成像和AI辅助诊断技术与磁操控的融合可能推动系统向更智能化的方向发展。

**研究结论**：在本工作中，研究人员展示了一种在同一平台内集成诊断与靶向治疗的多功能胶囊机器人系统。通过离体胃肠道组织实验和体外细胞学实验验证了其能力。全面的离体评估表明，MCR能够采集诊断图像、维持稳定的无线通信和定位，并执行受控运动。在这些核心功能基础上，MCR在离体条件下结合视觉引导和磁控制系统对胃壁进行部位特异性热消融。体外补充实验表明，热消融模块可在受控加热条件下诱导显著的细胞破坏，最高达89%的细胞死亡率。为解决热消融的大量能量需求，系统集成了无线能量传输，使得持续运行不依赖有限机载电池容量。虽然当前研究仅限于离体和体外验证，但该工作为未来开发基于多功能胶囊的治疗系统提供了概念验证，并支持向体内研究和最终临床转化方向的后续探索。