《ACR Open Rheumatology》：FADD Protein for the Early Diagnosis of Rheumatoid Arthritis
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**目的**：FADD（Fas相关死亡结构域）蛋白在患者血清和滑液中的表达可能作为风湿性疾病炎症的生物标志物。研究人员测试了基线血清FADD水平是否可作为满足美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010年类风湿关节炎（RA）分类标准的预测因
**目的**：FADD（Fas相关死亡结构域）蛋白在患者血清和滑液中的表达可能作为风湿性疾病炎症的生物标志物。研究人员测试了基线血清FADD水平是否可作为满足美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010年类风湿关节炎（RA）分类标准的预测因素，以促进RA的早期诊断。
**方法**：研究人员采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了来自早期关节炎队列（Etude et Suivi des Polyarthrites Indifférenciées Récentes，ESPOIR）659例患者血清中的FADD水平（至少2个关节肿胀，病程超过6周且不足6个月，既往未使用过糖皮质激素或改善病情抗风湿药）。根据2010年ACR/EULAR的RA分类标准，患者若具有明确或可能的RA临床诊断，或具有可能进展为RA的未分化关节炎（UA）诊断，则有资格纳入该队列。
**结果**：纳入时，659例患者中有501例（76%）检测到血清FADD蛋白（范围0–1,503 ng/mL），且FADD水平与患者年龄和性别无关。在纳入时或此后被诊断为RA的患者血清中检测到的FADD水平显著高于UA患者。受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，FADD >8 ng/mL对RA诊断具有最佳敏感性（50.95%）和特异性（85.71%）。此外，FADD水平与抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）、类风湿因子、促炎性白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-2以及B淋巴细胞活化标志物APRIL呈正相关。
**结论**：基线血清FADD水平测量似乎是RA早期诊断的有用生物标志物，特别是在ACPA阴性的患者中。
**FADD蛋白在类风湿关节炎早期诊断中的价值：基于ESPOIR队列的研究解读**
**研究背景与科学问题**
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以关节、骨骼和软骨破坏为特征的自身免疫性炎症性疾病。尽管早期干预对改善疗效和实现缓解至关重要，但RA的早期诊断在临床上仍具挑战性。目前美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2010年分类标准依赖于临床、实验室和影像学特征的综合评估，然而当患者缺乏典型自身抗体（如抗瓜氨酸化蛋白抗体，ACPA）或影像学侵蚀表现时，早期诊断往往不足。因此，寻找能够辅助RA早期诊断的新型生物标志物具有重要临床意义。
FADD（Fas相关死亡结构域）蛋白是肿瘤坏死因子受体（TNF-R）超家族死亡受体的常见接头分子。除介导死亡信号转导外，FADD还可与白细胞介素-1受体1（IL-1R1）/Toll样受体（TLR）接头蛋白髓样分化因子88（MyD88）结合，干扰MyD88/IL-1受体相关激酶（IRAK）相互作用，从而抑制NF-κB核转位及其下游促炎细胞因子（如IL-6、IL-8、IL-1β和TNFα）的转录，因此FADD被视为一种抗炎蛋白。既往研究已在RA患者滑液中检测到高水平的可溶性FADD，且血清FADD水平与ESPOIR队列中RA的结构性严重程度和快速影像学进展相关。基于此，研究人员旨在探讨基线血清FADD水平能否作为预测RA分类标准满足情况、促进早期诊断的生物标志物。
**研究方法概述**
本研究利用了ESPOIR（Etude et Suivi des Polyarthrites Indifférenciées Récentes）队列，这是一个法国全国性多中心观察性队列，纳入病程超过6周且不足6个月、至少2个关节肿胀、纳入时未接受合成或生物改善病情抗风湿药治疗的早期关节炎患者。研究人员分析了其中659例患者的基线血清样本，采用FADD特异性定量夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清FADD浓度。统计学分析使用非参数Mann–Whitney检验，并通过受试者工作特征（ROC）曲线确定区分RA与未分化关节炎（UA）的FADD阈值。此外，还评估了FADD水平与多种细胞因子、自身抗体及临床特征的相关性。
**主要研究结果**
**1. 基线特征**
在659例患者中，517例在纳入时符合2010年ACR/EULAR的RA分类标准，142例被诊断为未分化关节炎（UA）。经过2年和7年随访后，分别有550例和577例患者符合RA分类标准。血清FADD在501/659例（76%）患者中可检测到，浓度范围为0–1,503 ng/mL，且FADD水平与年龄和性别无关。
**2. 基线血清FADD水平作为RA早期生物标志物**
纳入时诊断为RA的患者血清FADD水平显著高于UA患者（均值±SEM：36.5±6.2 ng/mL vs 11.9±1.7 ng/mL）。在纳入时不符合RA标准但后续被诊断为RA的患者中，基线FADD水平同样显著高于持续为UA的患者。ROC曲线分析确定FADD >8 ng/mL为区分RA与UA的最佳阈值，敏感性为50.95%，特异性为85.71%。值得注意的是，7年随访后仅2例基线FADD >8 ng/mL的患者仍保持UA诊断。在ACPA阴性的RA患者中，基线FADD水平仍显著高于UA患者，提示FADD对血清阴性的RA早期诊断具有特殊价值。此外，高FADD水平与IgM-和IgA-类风湿因子（RF）显著相关。
**3. 基线血清FADD水平作为RA炎症生物标志物**
在符合RA分类标准的患者中，FADD水平与C反应蛋白（CRP）无相关性，但与促炎细胞因子IL-1β（≥1 pg/mL组FADD均值±SEM为71.7±35.6 ng/mL vs <1 pg/mL组为33.2±6.1 ng/mL）、IL-6（≥1.5 pg/mL组为43.6±8.5 ng/mL vs <1.5 pg/mL组为16.7±5.1 ng/mL）和IL-2（≥1 pg/mL组为61.5±18.7 ng/mL vs <1 pg/mL组为28.5±6 ng/mL）显著相关。其他促炎细胞因子（IL-17、TNFα、干扰素-γ）和抗炎细胞因子（IL-10、IL-4）与FADD无显著关联。在FADD阳性患者中，B淋巴细胞活化标志物APRIL水平显著高于FADD阴性患者（均值±SEM：2,572±44 pg/mL vs 2,297±69 pg/mL），而IL-1Ra、MCP-1和BAFF则无差异。
**讨论与结论**
研究人员认为，基线血清FADD水平是RA早期诊断的有用生物标志物，且独立于年龄、性别和下游炎症因子水平。研究中确定的8 ng/mL阈值有助于在诊断时区分RA与UA。该研究的局限性包括：7年随访后仍为UA的患者数量较少（n=14），可能影响阈值确定的精确性；纳入时多数细胞因子可检测到的患者例数在RA与UA组之间不平衡，削弱了细胞因子与FADD关联的统计学效力。
FADD分泌机制方面，既往研究显示人单核细胞可在NLRP3炎症小体激活后通过微泡脱落分泌FADD，且ACPA可触发NLRP3炎症小体的启动和激活。本研究观察到FADD水平与ACPA和RF相关，支持ACPA可能间接诱导FADD分泌的假说。由于FADD水平与IL-1β和IL-6相关，而IL-6已知是ESPOIR队列中滑膜炎症和结构进展的标志物，FADD可能不仅是生物标志物，还有望成为RA的治疗靶点。已有研究表明，在弗氏完全佐剂诱导的RA大鼠模型中，曲美他嗪（TMZ）通过靶向microRNA128a的表观遗传表达，减少含FADD的微泡分泌至滑液，从而增加爪组织中的FADD表达，并通过抑制TLR4/MyD88介导的炎症信号通路减轻RA病情。
总之，该项研究提出了一个新型生物标志物的首个概念验证证据，证明FADD可辅助RA的早期诊断，特别是对于ACPA和RF等已批准生物标志物均为阴性的患者。这一发现为设计前瞻性临床研究以评估FADD在早期关节炎中的诊断性能奠定了基础，有助于指导治疗选择并避免因延误治疗导致的致残性后遗症。
