食物过敏诱导的过敏性休克损害肾上腺肾上腺素能生物合成，尽管迷走神经传入–肾上腺交感反射功能保留

《The Journal of Physiological Sciences》：Food allergy-induced anaphylaxis impairs adrenal adrenergic biosynthesis despite preserved vagal afferent–adrenal sympathetic reflex function

　　

食物诱导的过敏性休克是一种危及生命的过敏反应，内源性交感肾上腺反应在维持生理稳态中起着关键作用。然而，过敏性休克期间调节肾上腺儿茶酚胺输出的自主神经通路的功能状态仍不清楚。研究人员使用食物过敏诱导的过敏性休克小鼠模型，检查了迷走神经传入–延髓C1神经元–肾上腺交感通路以及肾上腺肾上腺素能功能。卵清蛋白攻击诱导了低血压、低体温、代谢性酸中毒和血浆儿茶酚胺升高。尽管全身状态严重恶化，迷走神经传入刺激和C1神经元的光遗传学激活仍持续诱发出强烈的肾上腺交感反应，表明自主神经调节得到保留。相反，肾上腺转录组分析显示缺氧相关通路富集，以及苯乙醇胺N-甲基转移酶（phenylethanolamine N-methyltransferase, PNMT）（肾上腺素合成的关键酶）的选择性抑制。氧气补充部分恢复了PNMT表达，增加了血浆肾上腺素水平，并改善了生理结局。这些发现确定缺氧相关的肾上腺功能障碍是过敏性休克期间内源性肾上腺素能代偿的潜在限制因素。

论文解读：食物过敏诱导的过敏性休克中的肾上腺功能障碍

食物过敏诱发的过敏性休克（anaphylaxis）是一种起病急骤、可危及生命的全身性过敏反应。机体在遭遇过敏原时，内源性交感肾上腺系统通过释放儿茶酚胺来维持心血管和代谢稳态，是重要的自我保护机制。然而，在过敏性休克过程中，调节肾上腺儿茶酚胺输出的自主神经通路究竟处于何种功能状态，此前并不清楚。临床上，严重过敏反应往往仍需外源性肾上腺素（adrenaline）干预，提示内源性肾上腺素能代偿可能存在不足。为了明确这种代偿不足是源于神经回路功能障碍，还是源于肾上腺髓质本身的损伤，研究人员开展了本研究。

研究人员使用OVA-IgE/Jcl小鼠（BALB/c背景）建立食物过敏诱导的过敏性休克模型，通过静脉注射卵清蛋白（ovalbumin, OVA）触发过敏反应，系统评估了全身生理反应、肾上腺交感神经活动（adrenal sympathetic nerve activity, AdSNA）、迷走神经传入–延髓C1神经元–肾上腺交感通路的完整性、血浆儿茶酚胺水平以及肾上腺基因表达谱。研究发现，OVA攻击后小鼠出现严重低血压、低体温、代谢性酸中毒和血浆儿茶酚胺升高，但迷走神经传入刺激和C1神经元的光遗传学激活仍能稳定诱发肾上腺交感反应，说明神经通路并未受损。然而，肾上腺转录组分析显示缺氧相关通路显著富集，且选择性抑制了苯乙醇胺N-甲基转移酶（phenylethanolamine N-methyltransferase, PNMT）——肾上腺素生物合成的关键酶。补充氧气可部分恢复PNMT表达，提高血浆肾上腺素浓度，并改善体温和活动能力。该研究揭示，缺氧相关的肾上腺功能障碍是过敏性休克中内源性肾上腺素能代偿的重要限制因素，论文发表于《The Journal of Physiological Sciences》。

本研究的关键技术方法包括：从CLEA Japan, Inc.获得OVA-IgE/Jcl小鼠，以年龄匹配的同背景BALB/c小鼠为对照，共使用191只小鼠（雄性130只，雌性61只，8–20周龄）。研究采用意识小鼠全身体积描记术评估呼吸参数；无线电遥测连续监测动脉压和心率；植入式装置记录体温和活动；高效液相色谱-电化学检测（HPLC-ECD）测定血浆儿茶酚胺；电刺激迷走神经传入和光遗传学激活延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla, RVLM）C1神经元并记录AdSNA；免疫组化验证病毒表达；选择性膈下迷走神经传入去神经和双侧肾上腺交感神经去神经；肾上腺转录组测序（RNA-seq）及定量PCR验证；并给予100%氧气补充干预。

研究结果分述如下：

3.1 过敏性休克诱导清醒小鼠短暂的呼吸改变和持续的心血管虚脱
通过全身体积描记术观察到，OVA注射后30分钟呼吸频率和呼气波形幅度显著增加，至60分钟恢复至基线水平。无线电遥测显示，OVA攻击后动脉压和心率在240分钟内持续显著下降，提示心血管系统发生严重而持久的失代偿。

3.2 食物过敏性休克期间体温调节和代谢改变
植入式记录显示，OVA攻击后小鼠体温快速且持续下降，但活动能力未同步显著抑制。血液生化分析发现红细胞压积升高、血液pH和碳酸氢盐（HCO₃^?）降低，而二氧化碳分压（PCO₂）不变，表明出现血液浓缩和代谢性酸中毒。血浆去甲肾上腺素和肾上腺素浓度均显著升高。

3.3 电刺激诱发的迷走-肾上腺反应在过敏性休克期间保留
在OVA注射前及注射后15分钟、30分钟对颈椎迷走神经传入进行电刺激，记录AdSNA。结果显示，诱发的反射反应潜伏期和峰值幅度在过敏反应前后无显著差异，基线整流AdSNA反而在30分钟后显著增加，表明迷走传入-肾上腺交感反射功能完整。

3.4 C1神经元介导的肾上腺交感反应在过敏性休克期间保留
通过腺相关病毒在RVLM表达光敏感通道蛋白ChR2-mCherry，并确认与酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）阳性神经元共定位。光遗传学激活C1神经元在OVA注射前后均能稳定诱发AdSNA反应，潜伏期和峰值幅度无显著改变；20 Hz高频光刺激诱发的激活程度在过敏性休克前后也相似，提示中枢自主神经整合功能未受损害。

3.5 迷走传入和肾上腺交感神经在全身反应中的作用
选择性去除膈下迷走神经传入后，OVA诱导的低体温反应更加严重，生存率显著降低，但血浆儿茶酚胺水平仍明显升高。双侧肾上腺交感神经去神经则可显著抑制血浆儿茶酚胺的升高，特别是肾上腺素，同时加剧低体温并降低生存率。这说明迷走传入的启动作用和肾上腺交感传出对儿茶酚胺的释放及全身稳态维持均至关重要。

3.6 肾上腺转录组重塑显示过敏性休克期间肾上腺素生物合成机制受损
RNA-seq分析显示OVA攻击组与对照组肾上腺转录组明显分离，共有612个基因下调和456个基因上调。通路富集分析提示炎症、凝血及缺氧相关信号通路被激活。在儿茶酚胺合成酶中，酪氨酸羟化酶（TH）、多巴脱羧酶（DDC）和多巴胺β羟化酶（DBH）的表达无显著变化，而PNMT表达显著下调，并经qPCR验证，说明肾上腺素合成的最后一步受限。

3.7 氧气补充部分恢复肾上腺肾上腺素生物合成和全身稳态
在OVA攻击后立即给予100%氧气吸入，可显著恢复肾上腺TH和PNMT表达，并使血浆肾上腺素水平升高，而去甲肾上腺素水平无显著改变。同时，氧气补充减轻了低体温程度，部分保留了活动能力，表明改善组织缺氧有助于恢复肾上腺肾上腺素合成能力并改善全身结局。

在讨论部分，研究人员指出，过敏性休克时交感神经反射弧的兴奋性得以保留，但内源性代偿不足的关键在于肾上腺髓质肾上腺素合成能力的下降，尤其是PNMT表达受抑造成的末端合成瓶颈。缺氧相关转录程序在肾上腺中被激活，氧补充可部分逆转这一改变，结合动脉PCO₂未变化，提示缺氧主要源于全身灌注不足而非肺泡通气障碍。研究也指出了单一时间点儿茶酚胺测量等局限性。研究结论可翻译为：本研究证明，食物过敏诱导的过敏性休克保留了迷走神经传入–C1神经元–肾上腺交感通路，但损害了肾上腺肾上腺素生物合成能力。氧气补充部分恢复了肾上腺肾上腺素生物合成，并改善了全身生理结局。这些发现提示，肾上腺髓质功能障碍参与导致过敏性休克期间内源性肾上腺素能代偿受损。