肥胖对阻塞性睡眠呼吸暂停患者瑞马唑仑（remimazolam）药代动力学及给药剂量的影响

《Anaesthesia》：Effect of obesity on pharmacokinetics and drug dosing of remimazolam in patients with obstructive sleep apnoea

　　

摘要：瑞马唑仑（remimazolam）的药理学特征使其特别适合肥胖人群，但其药代动力学如何受不同程度肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea，OSA）严重程度影响仍不清楚。本研究旨在描述不同肥胖程度与OSA志愿者中remimazolam的药代动力学特征。方法：采用逐步递增输注remimazolam，直至记录到5个连续的改良警觉/镇静观察者评估（modified Observer's Assessment of Alertness and Sedation，MOAA/S）评分为1。输注前、每次输注速率调整步、调整后5分钟及停输后多个时间点采集动脉血样；采用超高效液相色谱串联三重四极杆质谱定量药物浓度；建立描述remimazolam及其代谢物CNS7054的联合群体药代动力学模型。结果：纳入44名成人志愿者，30名（68.2%）患OSA。remimazolam药代动力学最佳由三室模型描述，CNS7054由带转运室的一室模型描述；外部验证证实预测性能稳健。remimazolam清除率（clearance，CL）高（1.09 l·min-1，相对标准误=4%）；总体重（total body weight，TBW）显著影响CL和代谢物分布容积；包括OSA严重度在内的其他协变量无显著影响。2/3级肥胖患者4小时输注后情境敏感半衰期（context-sensitive half-time）短（4.02 min）。对2/3级肥胖者，诱导按瘦体重/理想体重、维持按校正体重给药，可获得与正常体重者按TBW给药相当的药代动力学曲线。讨论：体型显著改变remimazolam药代动力学，肥胖人群须个体化体重基给药；OSA严重度不影响药物处置，但其药效学影响需进一步研究。

研究背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea，OSA）以睡眠中上气道反复狭窄和塌陷为特征，与肥胖存在强关联，会增加气道管理困难及镇静/全麻期间致命性呼吸抑制风险。瑞马唑仑（remimazolam）是新型超短效苯二氮?类药，起效停药快，主要由羧酸酯酶1代谢为无活性代谢物CNS7054，因呼吸循环不良事件少而被认为适于肥胖患者。然而既往研究人群较同质，不同程度肥胖与OSA下remimazolam药代动力学（pharmacokinetics，PK）认知有限；临床常按总体重（total body weight，TBW）给药，在肥胖者中可能导致过量暴露，瘦体重（lean body weight，LBW）、理想体重（ideal body weight，IBW）、校正体重（adjusted body weight，ABW）等替代指标又缺乏共识，因此亟需在该高危人群中明确PK与剂量策略。

该研究由复旦大学眼耳鼻喉科医院麻醉科开展，论文发表于《Anaesthesia》。研究人员在前瞻性单中心观察研究中纳入18至45岁、ASA 1或2级、BMI与OSA严重度异质的志愿者，进行夜间多导睡眠监测（polysomnography，PSG）分型与remimazolam阶梯输注，同步做有创动脉压、SpO₂、脑电双频指数（Bispectral Index，BIS）和MOAA/S评分，采动脉血浆测浓度，用非线性混合效应建模构建remimazolam与CNS7054模型，并以外部数据集验证、模拟不同体重指标下的效应室浓度。结论为：体型是remimazolam PK核心协变量，OSA严重度不影响处置；2/3级肥胖者诱导用LBW/IBW、维持用ABW，可复现正常体重者TBW给药的暴露水平，对高危人群安全给药有重要实践意义。

主要关键技术方法：研究人员从睡眠医学门诊、社区转诊及睡眠医学中心住院者中筛出志愿者，用美国睡眠医学会AHI标准分OSA严重度，用WHO标准分正常/超重/1级/2至3级肥胖；以NONMEM做序贯群体药代参数建模，一/二/三室结构筛选父药、带转运室一/二室结构筛代谢物；用Akaike信息准则选体标，逐步协变量建模纳入TBW、BMI、体表面积、LBW、IBW、ABW及OSA相关变量；以Perl-speaks-NONMEM与R做拟合诊断、视觉预测核查、非参数Bootstrap；用外部验证集以MAXEVAL=0不重估参数，按Varvel标准算中位预测误差与中位绝对百分误差；用rxode2按最终模型模拟4小时情境敏感半衰期、目标浓度维持量及不同体重指标下效应室浓度，平衡常数取文献0.27 min^-1并做边界敏感性分析。

研究结果

Introduction：综述指出肥胖与OSA共病普遍，remimazolam具超短效优势但肥胖/OSA人群PK证据不足，按TBW给药可能不适合，故研究目的为在BMI与AHI广谱队列中建群体PK模型并找替代体重给药法。

Methods：通过PSG定AHI，药物期从0.2 mg·kg^-1·h^-1每15分钟加0.2递增高至5次MOAA/S=1即停输，动脉采血至停输后240分钟；UHPLC-MS/MS定量；NONMEM建三室父药+转运室一室代谢物；协变量先体标后非体标，前进p<0.01、后退p<0.001；外部验证用Varvel指标；模拟涵盖情境敏感半衰期、目标浓度输注率/累积量、LBW/IBW/ABW/TBW方案效应室曲线。

Results：45入组1人采血失败，44人分析；开发集34人、验证集10人。最终模型为remimazolam三室带滞后、CNS7054一室带转运，TBW以幂函数作用于CL（指数固0.75）与代谢物V₅（指数固1.0）；OSA严重度等其余协变量不显著。典型患者CL 1.09 l·min^-1，中央分布容积V₁ 5.96 L；外部验证remimazolam中位绝对百分误差15.6%，预测佳。4小时输注情境敏感半衰期随肥胖加重下降：正常8.83 min、超重6.27 min、1级肥胖5.00 min、2/3级肥胖4.02 min；TBW翻倍仅使维持量约1.6倍而非2倍。按TBW给0.3 mg·kg^-1负荷时，2/3级肥胖峰效应室浓度约为正常体重1.7倍；诱导用LBW或IBW、维持用ABW的2/3级肥胖者，效应室曲线与正常体重TBW给药者接近。TBW越大达深镇静越快，重度OSA者也更快达MOAA/S=1，且心率、平均动脉压、SpO₂变异性更大。

Discussion：研究人员讨论称，所建模型结构与已往一致，CL与文献0.70至1.49 l·min^-1吻合；标准固定指数异速缩放不适用于2/3级肥胖，因脂肪堆积为非等比例生长，分布容积缩放失配。TBW幂指数0.75说明清除随体重亚线性增加，纯TBW线性给药易过量。LBW/IBW诱导、ABW维持可避过量，与Masui等ABW维持结论相合。OSA不改变PK但病理生理可改药效/PD关系，需后续研究。局限含：阶梯低速率设计使峰值浓度限于亚麻醉范围、未做完整呼吸/镇静PD、样本量不足以精细区分体标、年龄18至45岁难外推儿童。

结论部分翻译：研究人员描述了不同程度OSA与宽BMI范围内remimazolam的前瞻性PK分析；remimazolam用带滞后三室模型、CNS7054用带转运室一室模型可充分描述。基于所建模型，2/3级肥胖者诱导按LBW或IBW、维持按ABW给药，可获得与正常BMI者按常规TBW给药相当的效应室浓度；OSA严重度对remimazolam PK无显著影响，说明即使OSA患者，体重标量仍是remimazolam剂量调整主要依据。这些发现支持用群体药代动力学建模指导肥胖与OSA高危人群安全、个体化remimazolam给药，并可拓展至更广高危人群应用。