H1抗组胺药对接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者临床结局的潜在影响

《British Journal of Clinical Pharmacology》：The potential impact of H1 antihistamines on clinical outcomes in NSCLC patients undergoing EGFR-TKIs treatment

　　

背景：表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor–tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已显著改善非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者结局；然而治疗耐药的发生仍是重大临床挑战。本研究探讨EGFR-TKI治疗期间合并处方H1抗组胺药（H1-antihistamines，H1AHs）与NSCLC患者临床结局的关联。 方法：研究人员利用台北医学大学临床研究数据库（Taipei Medical University Clinical Research Database，TMUCRD）并与台湾癌症登记库关联，开展回顾性队列研究。2008年1月1日至2022年12月31日期间接受EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者按是否合并处方H1AHs分组。主要和次要终点分别为治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）和全因死亡率。研究人员采用Cox比例风险模型估算校正风险比（adjusted hazard ratio，aHR）及95%置信区间（confidence interval，CI），并进行敏感性分析与界标分析评估稳健性。 结果：在828例合格患者中，475例（57.37%）于EGFR-TKI治疗期间接受合并H1AHs，353例（42.63%）未接受。合并H1AHs处方显示治疗失败风险显著降低（aHR 0.61，95% CI 0.53–0.71，p < .001），对应更长平均TTF（2.09 vs. 1.25年），全因死亡风险亦更低（aHR 0.36，95% CI 0.30–0.44，p < .001）。H1AHs暴露时长更长（≥60或≥90天）者关联更强。 结论：EGFR-TKI治疗期间合并H1AHs处方与晚期NSCLC患者治疗失败及死亡风险显著降低相关。

论文解读：《British Journal of Clinical Pharmacology》发表研究探析H₁抗组胺药在EGFR-TKI治疗NSCLC中的潜在价值

研究背景方面，非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡主要原因之一，表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为携带敏感EGFR突变晚期NSCLC标准一线治疗，但几乎所有患者会在1–2年内出现获得性耐药，机制包括继发突变（如T790M、C797S）、旁路信号激活和组织学转化。已有临床前与研究提示，H₁抗组胺药（H1AHs，阻断组胺H₁受体（HRH1）的药物）可能通过抑制组胺驱动的生长、血管生成和免疫抑制肿瘤微环境增强抗肿瘤效应，且在免疫细胞治疗中也有获益信号。但H1AHs是否能在真实世界中改善EGFR-TKI疗效尚未明确，在EGFR突变高发的亚洲人群中尤其值得研究，因此研究人员开展该项真实世界回顾性队列研究。

研究人员基于台北医学大学临床研究数据库（TMUCRD）关联台湾癌症登记库与死亡登记库，纳入2008–2022年新诊断局部晚期（III期）或转移性（IV期）NSCLC成人，要求EGFR-TKI（gefitinib、erlotinib、afatinib、osimertinib）治疗至少30天；按EGFR-TKI治疗期间是否至少有30天H1AHs（ATC-6代码R06A%）处方分为合并组与非合并组，1–29天者排除。主要终点为治疗失败时间（TTF），次要为全因死亡率，采用多变量Cox模型并做时长阈值、时期限制与界标分析。

关键技术方法上，研究人员使用TMUCRD标准化为OMOP通用数据模型的多院电子健康记录，关联台湾癌症登记与死亡登记以确定诊断、治疗及死亡；以ATC-6定义H1AHs暴露并设30天最低暴露阈值；以Cox比例风险模型估算TTF与全因死亡aHR；通过延长暴露阈值至60/90天、限制2013–2022与2018–2022入组、以及3/6/12个月界标分析检验结论稳健性。

研究结果如下。基线特征方面，最终828例含475例H1AHs组与353例非H1AHs组；两组年龄、BMI、过敏性疾病、心血管疾病、抑郁、既往H1AHs及初始EGFR-TKI种类存在部分差异，H1AHs组随访更长。关联分析方面，Cox模型显示H1AHs组TTF风险降低（aHR 0.61），全因死亡风险亦降低（aHR 0.36），第一年NNT约3.85可避免一例治疗失败。敏感性分析方面，≥60天和≥90天暴露者TTF与死亡风险进一步下降；2013–2022与2018–2022亚组结论一致。界标分析方面，TTF关联在3月（aHR 0.68）和6月（aHR 0.73）显著，12月不显著（aHR 0.87）；全因死亡在各界标均显著（约0.40–0.44）。分层分析方面，H1AHs益处见于男女、各年龄、吸烟状态、BMI、CCI、III/IV期、EGFR突变阳性（尤其19/20/21外显子）及gefitinib/erlotinib/afatinib组，afatinib组最强；肝病、既往H1AHs、手术史等少数亚组不显著。

讨论部分总结，研究人员指出该研究是首个真实世界证据，提示H1AHs合并EGFR-TKI与更长TTF和更低死亡风险相关，且呈时长依赖；机制上H1AHs可通过阻断HRH1抑制PKC-MAPK/PI3K-AKT旁路、抑制STAT3、调控M2样巨噬细胞和免疫检查点改善微环境，也可能减少过敏毒性从而提高依从性。但研究局限包括单地区、未测量家族史/环境/依从性、处方不等于实际服药、适应证混杂、2008–2022间治疗演变带来时间偏倚，观察性设计不能因果推断，结论属假设生成，需多中心与前瞻随机研究验证。

结论部分翻译：总之，EGFR-TKI治疗期间合并H1AHs处方与晚期NSCLC患者治疗失败和全因死亡风险显著降低相关。这些发现提示H1AHs与EGFR-TKIs间存在潜在协同作用，值得进一步机制与前临床研究。