基于早期CAR-T细胞扩增的接受阿基仑赛治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤动态风险分层

《British Journal of Haematology》：Dynamic risk stratification using early CAR-T expansion in R/R LBCL treated with axicabtagene ciloleucel

　　

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞输注后的常规扩增监测的临床应用价值仍存在争议。研究人员对一项前瞻性收集队列中的176例接受阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel，axi-cel）治疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（relapsed/refractory large B-cell lymphoma，LBCL）患者进行了回顾性分析。CAR-T细胞扩增通过流式细胞术在输注后第7、14和28天进行检测，并在111例患者中实时报告至临床服务部门。研究人员评估了CAR-T细胞扩增与疗效（无进展生存期[progression-free survival，PFS]）、毒性（细胞因子释放综合征[cytokine release syndrome，CRS]和免疫效应细胞相关神经毒性综合征[immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS]）以及毒性管理之间的关联，并考虑了基线风险因素。一个结合第7天扩增、淋巴细胞清除前乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和桥接反应的多变量模型表明，第7天稳健扩增（≥48个细胞/μL）与改善的PFS独立相关（风险比[hazard ratio，HR]，0.43；95%置信区间[confidence interval，CI] 0.22–0.83；p = 0.01）。较高的第7天扩增与CRS严重程度增加和ICANS发生率增加相关。较高的皮质类固醇暴露反映了这种毒性负担，但与较差的PFS无关。因此，将定量CAR-T计数纳入临床实践可能会动态优化输注后的风险分层，并指导个体化管理，例如在有效后续治疗时代对进展性疾病监测频率的调整。

论文解读

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法已显著改善复发/难治性大B细胞淋巴瘤（relapsed/refractory large B-cell lymphoma，LBCL）患者的临床结局，但输注后CAR-T细胞扩增的常规监测临床应用价值仍存在争议。既往研究在队列构成、疾病亚型、CAR-T产品及检测方法上存在显著异质性，最大真实世界研究显示扩增与疗效关联有限，仅与细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）相关。最佳检测时间点尚不明确，流式细胞术凭借快速周转可能具备临床干预指导价值。已知淋巴细胞清除前的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、ECOG体能状态及桥接反应等可对患者进行风险分层，但CAR-T定量计数能否提供额外独立预测价值仍不清楚。本研究旨在评估接受阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel，axi-cel）治疗的LBCL患者中，早期CAR-T扩增能否超越已有基线风险因素提供动态风险分层信息。

研究人员对一项前瞻性收集队列进行了回顾性分析，队列来自澳大利亚Peter MacCallum Cancer Centre（PMCC）/Royal Melbourne Hospital（RMH）和Alfred Health，共176例接受标准三线及以上axi-cel输注的R/R LBCL患者（2021年8月至2024年12月）。CAR-T细胞扩增通过流式细胞术在输注后第7、14和28天（±2天）检测，新鲜样本当日染色分析，结果实时报告至临床。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归，扩增变量按队列中位数预先分为高（第7天≥48细胞/μL）与低（<48细胞/μL）两组。

**更高的CAR-T扩增与改善的PFS相关**

共有176例患者接受输注，其中96例具有第7天扩增数据。CAR-T扩增（总、CD4⁺、CD8⁺）中位数在第7天达到峰值，随后下降。第7天总CAR-T扩增≥48细胞/μL与显著改善的无进展生存期（progression-free survival，PFS）相关（风险比[hazard ratio，HR] 0.43；95%置信区间[confidence interval，CI] 0.22–0.83；p=0.01），且独立于LDH和桥接反应；CD4⁺（≥20细胞/μL）和CD8⁺（≥17细胞/μL）高扩增同样预测PFS改善。第14、28天扩增及第0至28天曲线下面积（AUC28）与PFS无显著