《The Lancet Respiratory Medicine》：Early-stage non-small-cell lung cancer: emerging treatments and evolving challenges
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近年来，早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已发生显著演变。数十年来，以治愈为目的的手术序贯铂类化疗一直是标准治疗（SOC），尽管其仅带来有限的长期生存获益。当前来自随机试验的证据表明，将免疫治疗作为新辅助或围手术期治疗策略，以及联合靶向治疗，已为可切除早期N
近年来，早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已发生显著演变。数十年来，以治愈为目的的手术序贯铂类化疗一直是标准治疗（SOC），尽管其仅带来有限的长期生存获益。当前来自随机试验的证据表明，将免疫治疗作为新辅助或围手术期治疗策略，以及联合靶向治疗，已为可切除早期NSCLC患者确立了新的SOC治疗路径。然而，这些进展也带来了关于最佳治疗顺序、治疗持续时间、患者选择，以及免疫治疗和靶向治疗升阶梯或降阶梯作用的不确定性。本系列论文讨论了上述进展与不确定性，并涉及放疗在此情境中的作用。这是关于肺癌治疗的三篇系列论文中的第一篇：论文1和论文2发表于《柳叶刀呼吸医学》，论文3发表于《柳叶刀》。本系列所有论文均可在www.thelancet.com/series-do/lung-cancer-therapeutics查阅。
**Adjuvant immunotherapy: progress to date and the road ahead**
历史上，对于医学上可手术且外科可切除的早期NSCLC（肿瘤≥4 cm或伴淋巴结转移），首选治愈性手术序贯辅助铂类化疗是SOC。与单纯手术相比，该方案将5年总生存（OS）提高5.4%（HR 0.89，95% CI 0.82–0.96，p=0.005）。尽管新辅助化疗在5年OS获益上与辅助化疗相当且治疗依从性更好，但为避免延迟手术，辅助治疗多年来仍是首选策略。早期荟萃分析及后续两项3期试验均未显示术后放疗对完全切除的3A–N2期疾病带来无病生存（DFS）获益。两项大型注册试验IMpower010（阿替利珠单抗，n=1005）和PEARLS/KEYNOTE-091（帕博利珠单抗，n=1177）确立了辅助免疫治疗的作用。IMpower010中，2–3A期且程序性死亡配体1（PD-L1）表达≥1%的患者接受1年辅助阿替利珠单抗，DFS显著改善（HR 0.70），但意向治疗（ITT）人群未达统计学显著性，OS分析为探索性。PEARLS/KEYNOTE-091在ITT人群中显示辅助帕博利珠单抗改善DFS（HR 0.81），但在PD-L1≥50%亚组未达共主要终点。相比之下，BR.31和ALCHEMIST-EA5142-ANVIL两项学术试验未显示辅助免疫治疗的DFS获益。不同试验结果的异质性可能与手术质量控制、分期方法（如是否强制PET–CT）及淋巴结清扫程度有关。当前辅助免疫治疗获益呈亚组依赖性，PD-L1作为预测标志物的稳健性受到质疑，未来需设计以生物标志物分层的前瞻性研究。正在进行的试验包括NADIM-ADJUVANT（辅助化疗联合纳武利尤单抗）及INTerpath-002（个体化新抗原疫苗联合帕博利珠单抗）。
**Neoadjuvant and perioperative immunotherapy**
新辅助治疗可借助原发肿瘤、新抗原克隆性及完整的免疫系统和淋巴网络，激发更广泛、更多样的T细胞反应。早期2期试验显示新辅助免疫单药的主要病理缓解（MPR）率为6.7–45.0%，病理完全缓解（pCR）率为0–16.2%。后续2期研究证实新辅助免疫联合化疗可提高pCR率，并带来有前景的长期结局。至少7项随机3期试验（CheckMate 816、KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T、RATIONALE-315、NEOTORCH、adebrelimab）一致显示，与单纯化疗相比，化疗联合免疫治疗显著提高pCR率（约20–25% vs 约5%），并将无事件生存（EFS）事件风险降低约40%。CheckMate 816、KEYNOTE-671和RATIONALE-315还报告了OS获益，5年OS绝对改善约10%。尽管多数试验显示PD-L1高表达者获益更大，但近期荟萃分析提示该获益与PD-L1表达无关（PD-L1<1%者HR 0.74）。新辅助治疗周期数（3周期 vs 4周期）尚无前瞻性比较数据，间接比较未显示明确差异。治疗期间约20%患者因故未能接受手术，强调患者选择的重要性。
**Neoadjuvant versus perioperative immunotherapy**
围手术期策略是否优于单纯新辅助策略仍不确定。现有围手术期试验设计无法拆分各阶段对结局的贡献，且辅助治疗依从性有限（约60%起始，仅37%完成全程）。CheckMate 816与CheckMate 77T的探索性交叉试验患者水平分析提示，围手术期纳武利尤单抗可能较单纯新辅助延长EFS（HR 0.61），但该分析受人群和设计差异限制；个体患者网络荟萃分析未显示显著差异（HR 0.91）。对未获pCR的患者，辅助免疫治疗被提出为潜在策略，但与安慰剂比较，无法回答是否应据pCR状态选择性给予。正在进行的ADOPT试验（NCT06284317）旨在随机区分辅助免疫治疗相对新辅助部分的独立贡献。在等待前瞻性数据期间，治疗决策应在医患共享决策下个体化，综合考虑病理缓解、临床风险、毒性和患者偏好。
**MRD for treatment decisions in the context of immunotherapy strategy**
基于术后循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的微小残留病（MRD）是潜在预后标志物，但其阴性预测值仅约75%，不足以排除复发风险或指导降阶梯。IMpower010的探索性分析显示术后MRD阳性（约20%）具强预后价值，但阿替利珠单抗获益同时存在于MRD阴性和阳性亚组，提示检测敏感性不足。BR.31中MRD阳性率约10%，且与更差生存相关，但受样本量及阴性试验限制。AEGEAN和CheckMate 77T的探索性分析显示，新辅助治疗后MRD阳性（≤15%）与显著更差的DFS相关，77%的MRD阳性患者在术后12个月内复发或死亡。目前MRD阳性是预后因素，但尚不足以用于预测性治疗决策，需更敏感且标准化的检测方法及前瞻性验证。
**Increasing pathological complete responses and the role of ctDNA clearance**
为提高pCR率，新型新辅助组合正在探索中。NEOCOAST2平台显示，化疗免疫治疗联合datopotamab deruxtecan（抗TROP2抗体药物偶联物）pCR率达35.2%，且手术率达94.4%。MATISSE试验（IPH5201 + 度伐利尤单抗 + 化疗）的期中分析pCR率为27.5%，CD39阳性密度与pCR相关。AEGEAN的探索性分析显示，影像组学特征与pCR概率相关；转录组分析识别出三种肿瘤微环境表型（免疫荒漠、免疫抑制、免疫活化），围手术期度伐利尤单抗在免疫抑制表型中的EFS获益较小（HR 0.90 vs 0.43和0.41）。ctDNA清除在多个时间点均具有预后价值，但高达50%的患者ctDNA清除后仍未达到pCR，故不能作为pCR的可靠替代标志物。两周期新辅助治疗后未实现ctDNA清除的患者预后极差，提示存在动态治疗强化的窗口，但具体策略仍需研究。
**Effects of co-mutations on the efficacy of chemoimmunotherapy**
转移性肺癌中，STK11、KEAP1、SMARCA4突变（尤其与KRAS突变共存）与免疫治疗获益减少相关。目前围手术期试验排除EGFR突变或ALK重排患者，但未根据共突变状态分层。AEGEAN探索性分析显示KEAP1突变患者从度伐利尤单抗中无EFS获益（HR 1.39 vs 野生型HR 0.54）。CheckMate 77T的少数生物标志物可评估患者中，纳武利尤单抗的EFS获益似乎独立于单个或共突变状态，但安慰剂组中携带这些突变者EFS更差。这些发现均为探索性，尚不能用于临床决策，需前瞻性试验进行验证。
**Conversion to resectable in borderline unresectable tumours**
对于临界可切除或初始不可切除的NSCLC，新辅助化疗免疫治疗可能使部分患者转化为可手术。一项国际真实世界队列（n=112）显示，75%的患者成功接受手术切除，pCR率29%，62%实现淋巴结降期至N0。MDT-BRIDGE研究中，临界可切除患者经新辅助度伐利尤单抗联合化疗后，71%接受手术，R0切除率85%。LungMate-013试验中，初始不可切除的3B–3C期患者新辅助治疗后57%可行手术，手术组EFS可能优于放疗组（HR 0.38）。INCREASE试验采用新辅助放化疗联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗，pCR率58%，但严重毒性高。尽管转化可行，但高pCR率可能受选择偏倚影响，且各试验对临界可切除定义差异大，该策略仍属探索性，不是SOC。
**Advances in resectable NSCLCs harbouring EGFR mutations**
第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼）虽改善DFS，但未改善OS，可能与缺乏颅内保护有关。第三代EGFR TKI奥希替尼（ADAURA）和阿美替尼（ARTS）在辅助治疗中显著改善DFS和OS，成为新SOC。ADAURA中奥希替尼组5年OS获益显著（HR 0.49），但仅43%对照组患者进展后接受奥希替尼交叉治疗。辅助化疗的价值仍不明确，因试验未将其作为分层因素。新辅助EGFR TKI的研究（如CTONG1103、NEOS等）显示pCR率低（<10%），NeoADAURA中奥希替尼联合化疗的MPR率（26%）未优于奥希替尼单药（25%），而化疗组为2%。辅助治疗时长（3年 vs 5年）正在TARGET试验中探索。MRD亚组分析显示随机前MRD阳性率仅8%，限制了其选择辅助治疗人群的潜力。
**Advances in resectable NSCLC harbouring ALK rearrangements**
第一代ALK TKI克唑替尼辅助治疗未延长DFS（HR 1.06）。第三代ALK TKI阿来替尼（ALINA）和恩沙替尼（ELEVATE）在辅助治疗中显著改善DFS。ALINA中，阿来替尼2年DFS率93.6% vs 化疗63.7%（HR 0.24），且降低中枢神经系统复发风险；4年DFS持续获益（HR 0.35）。ELEVATE中，恩沙替尼2年DFS率87.3% vs 安慰剂57.2%（HR 0.20），且获益与是否接受辅助化疗无关。ALINA试验中阿来替尼组未允许辅助化疗，这一设计仍存争议。新辅助ALK TKI（阿来替尼ALNEO/NAUTIKA、洛拉替尼LORIN等）显示pCR率12–46.9%，可降低N2分期，但尚非标准。目前，辅助化疗联合阿来替尼的作用仍缺乏随机数据，需临床判断。
**Advances in resectable NSCLC harbouring other genomic alterations**
LIBRETTO-432试验显示，RET阳性早期NSCLC患者接受3年塞普替尼辅助治疗，2年EFS显著优于安慰剂（92% vs 61%，HR 0.17）。其他罕见驱动基因的辅助试验正在进行，如ROS1（TRUST-IV）、HER2突变（Beamion LUNG-3）、KRAS Gly12Cys（SUNRAY-02、KANDLELIT-013、KrASCENDO-3）等。NAUTIKA KRAS Gly12Cys队列中，新辅助divarasib的pCR率为21.4%。对于MET、BRAF、NTRK、NRG1等极罕见突变，数据有限。由于每个靶点均开展3期辅助试验面临可行性挑战，其合理性正受到质疑。
**Integrating radiotherapy with immunotherapy in early-stage NSCLC**
放疗联合免疫治疗策略包括高剂量立体定向消融放疗（SABR）和低剂量/大分割立体定向放疗（SBRT）。新辅助SBRT联合免疫治疗在2期试验中显著提高MPR和pCR率（如度伐利尤单抗联合SBRT MPR 53.3% vs 6.7%），但未带来DFS获益。SACTION-01、INCREASE、SAKK 16/18等强化新辅助策略同样报告了高pCR率（52–76%），但长期生存获益不明确。在不可手术或拒绝手术患者中，I-SABR试验显示SABR联合纳武利尤单抗改善EFS，但KEYNOTE-867和SWOG/NRG S1914未显示生存获益，且毒性增加。目前，放疗联合免疫策略在可手术NSCLC中仍属研究性，pCR能否作为含放疗方案的替代终点存疑，且最佳剂量、分割、顺序和靶区选择均未确定。
**Conclusion**
早期NSCLC的治疗格局已显著改变。免疫治疗和靶向治疗改善了结局，但仍需确定最佳方案、顺序、持续时间和患者选择。pCR、ctDNA动态和EFS等替代终点支持了围手术期策略的开发，但尚不能替代成熟生存数据。围手术期与单纯新辅助的相对获益，以及辅助治疗成分的贡献，仍需前瞻性研究充分验证。在致癌驱动基因阳性疾病中，辅助化疗的角色、靶向治疗时长及治愈潜力问题有待解决。将临界可切除疾病转化为可手术以及整合放疗免疫调节的策略扩大了治疗选择，但需要进一步验证。未来进展依赖于生物标志物优化、病理评估标准化，以及旨在回答这些关键临床问题的随机试验。在部分人群中，降阶梯治疗的重要性可能不亚于强化治疗，但须有严谨的对照设计。此外，不断增长的治疗持续时间和复杂性带来了成本效益与资源分配方面的重要考量，这将是未来研究和卫生政策评估的关键领域。
