曲罗芦单抗治疗中特应性皮炎的真实世界疗效与系统性免疫调节

《Clinical and Translational Allergy》：Real-World Efficacy and Systemic Immune Modulation Upon Tralokinumab Treatment in Atopic Dermatitis

　　

背景：曲罗芦单抗（tralokinumab）是一种白细胞介素-13（IL-13）单克隆抗体，已在随机试验中显示对中重度特应性皮炎（AD）有效。本研究旨在真实世界队列中评估曲罗芦单抗治疗后的临床与免疫学结局。方法：研究人员纳入81例接受曲罗芦单抗的AD患者，在基线及第3、6、9、12个月进行临床评估（oScorad、IGA、BSA、DLQI、瘙痒VAS）。免疫表型分析（n=25）在基线及第6/12个月采集外周血单个核细胞（PBMC），通过多参数流式细胞术分析外周T细胞亚群、皮肤归巢标志物CLA、活化标志物OX40、滤泡辅助T细胞（TFH）及细胞因子（IL-4、IL-13、IL-17A、IL-10、IFNγ）；血清总/特异性IgE用ImmunoCAP检测，嗜酸性粒细胞由血常规分类计数。结果：曲罗芦单抗诱导持续临床应答：12个月时oScorad与BSA分别下降60.8%和78.8%；CLA+CD4+与CD8+ T细胞下降63.0%与25.8%，OX40+ CD4+/CD8+ T细胞下降62.4%与44.0%；CD4+效应记忆T细胞增加4.6倍，TEMRA细胞减少34.0%；表达IL-13、IL-4、IL-17A的CD4+ T细胞分别下降70.8%、72.8%、69.3%，而IFNγ+与IL-10+ CD4+ T细胞增加62.0%；总IgE下降9.7%，嗜酸性粒细胞计数稳定。结论：真实世界中曲罗芦单抗带来显著临床获益与系统性免疫重塑，选择性IL-13阻断使免疫平衡由Th2/Th17优势转向Th1/调节性轮廓，提示具有疾病修饰意义的免疫调节作用。

研究背景方面，特应性皮炎（AD，一种慢性复发性炎症性皮肤病）由皮肤屏障功能障碍与免疫异常共同驱动，其中Th2细胞活化及IL-4、IL-13等细胞因子居核心地位。IL-13是破坏皮肤屏障与驱动炎症的关键因子，曲罗芦单抗（tralokinumab，靶向IL-13的IgG4单克隆抗体）于2021年获准用于中重度AD。已有随机试验证实其疗效与安全性，但真实世界较大队列与长期随访数据有限；并且选择性IL-13阻断对系统性T细胞免疫的广泛影响尚未被充分刻画。因此，研究人员在真实世界场景中评估曲罗芦单抗12个月内的临床获益与外周转T细胞免疫表型变化。

该研究发表在《Clinical and Translational Allergy》。研究人员得出核心结论：曲罗芦单抗在真实世界中对中重度AD具有持续临床效益，并伴随外周血T细胞功能重塑，免疫平衡由Th2/Th17主导转向Th1/调节性特征，具有与疾病修饰一致的免疫调节意义。

主要关键技术方法上，研究人员采用单中心真实世界队列设计，来源为85例成人中重度AD、生物制剂与JAK抑制剂初治患者，其中81例进入临床评估、25例进入免疫表型亚组。通过基线与第3、6、9、12个月采集临床指标完成疗效评价；以密度梯度离心获取外周血单个核细胞（PBMC）并进行多参数流式细胞术，分析CD4⁺/CD8⁺ T细胞、CLA、OX40、记忆亚群、TFH及胞内细胞因子；血清总IgE与屋尘螨特异性IgE用ImmunoCAP测定，嗜酸性粒细胞等由 differentials 血常规获得。统计上大队列用Kruskal–Wallis检验，免疫亚组用Friedman检验与Dunn事后检验，相关性用Spearman。

研究结果如下。人口学特征（Demographics）：研究人员纳入81例可随访患者，男女比例接近，中位年龄39岁，多数伴过敏性鼻炎等特应性共病，早期发病为主，构成典型中重度AD真实世界人群。临床疗效（Clinical Efficacy）：通过oScorad、IGA、BSA、瘙痒VAS与DLQI随访，研究人员发现12个月内客观皮损与瘙痒、生活质量持续改善，IGA 0/1应答率升至53.4%，说明选择性IL-13阻断在常规诊疗中具可持续控病能力。安全性与不良事件（Safety and Adverse Events）：研究人员记录到眼表症状最常见，第6个月达32.9%，多为轻中度干眼、结膜炎；疱疹类感染与脱发少见，总体耐受良好，无dupilumab常见的明显嗜酸性粒细胞升高现象。外周血皮肤归巢与活化T细胞减少（Reduced Skin-Homing and Activated T-Cells in Peripheral Blood）：通过CLA与OX40染色，研究人员发现CD4⁺CLA⁺、CD8⁺CLA⁺、CD4⁺OX40⁺显著下降，效应记忆T细胞扩增、TEMRA减少，且CD4⁺CLA⁺与BSA正相关，提示外周炎症趋皮性被抑制。CD4⁺ T细胞细胞因子重塑（Rebalancing of CD4⁺ T-Cell Cytokine Responses）：通过胞内染色，研究人员显示IL-13⁺、IL-4⁺、IL-17A⁺ CD4⁺ T细胞下降，IFNγ⁺与IL-10⁺ CD4⁺上升；TFH中IL-4/TFH、IL-17A/TFH降低而IFNγ/TFH、IL-10/TFH增强，说明从Th2/Th17向Th1/调节性偏移。IgE与嗜酸性粒细胞（IgE and Eosinophil Counts Upon Anti-IL-13 Therapy）：研究人员观察到总IgE在12个月下降9.7%，屋尘螨特异性IgE稳定，嗜酸性粒细胞计数无变化，进一步支持IL-13选择性阻断对2型介质的部分而非全面压制。

讨论部分总结：研究人员指出真实世界疗效与ECZTRA试验及已有真实世界报告一致；眼表事件高于注册试验但多轻症，可能源于真实诊疗中合并症多、报告更完整。与dupilumab（抗IL-4Rα，同时阻断IL-4与IL-13信号）不同，曲罗芦单抗单靶IL-13仍可降低CLA⁺ T细胞、OX40⁺ T细胞并重塑TFH，说明IL-13本身足以维持部分Th2/Th17活化环路。记忆亚群由TEMRA向效应记忆倾斜，提示限制终末分化、富集记忆表型；总IgE小幅下降而特异性IgE稳定，反映体液免疫被差异化调节。研究局限是无未治疗对照、随访流失、免疫亚组仅25例，但亚组基线具代表性。

结论部分译文：在真实世界实践中，曲罗芦单抗可实现稳健临床获益与再平衡的系统性免疫模式。选择性IL-13阻断重塑T细胞功能，使免疫平衡由Th2/Th17主导转向Th1/调节性轮廓，提示与疾病修饰相一致的免疫调节作用。未来研究需明确治疗延长或中断后这些免疫学改变的长期稳定性。