综述：SGLT2抑制剂在心力衰竭中的应用：心肾机制、临床证据与转化前景

《Clinical and Translational Discovery》：SGLT2i in heart failure: Cardiorenal mechanisms, clinical evidence and translational perspectives

　　

背景：尽管指南指导的治疗不断进步，心力衰竭（HF）仍是重大的临床和公共卫生挑战。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过降低左心室射血分数谱系中的心力衰竭恶化事件，改变了心力衰竭的管理格局，且不受糖尿病状态影响。 方法：本叙述性综述严格审视了SGLT2i在心力衰竭中的机制、临床证据、安全性、局限性及转化前景。研究人员检索了MEDLINE/PubMed、EMBASE、Web of Science和Scopus中截至2026年1月发表的相关文献，并辅以人工参考文献筛查。优先纳入随机临床试验、系统综述、荟萃分析、主要机制研究、指南及监管来源。 结果：关键试验的证据支持在HFrEF、HFmrEF和HFpEF中一致降低心力衰竭住院和心肾事件。这些获益涉及相互关联的肾脏、血流动力学、代谢、线粒体、抗炎和细胞内离子处理通路。基因敲除研究进一步表明，部分心肌效应可能独立于直接的SGLT2抑制而发生，凸显了该类药物机制的复杂性。在部分心力衰竭表型、晚期慢性肾脏病（CKD）及其他代表性不足人群中，关于死亡率获益、长期实施以及各心脏保护机制的相对贡献仍存在重要不确定性。天然化合物与SGLT2i共享若干潜在的互补生物学通路；然而，其联合使用的证据仍主要为临床前研究，缺乏随机临床证据。 结论：总体而言，SGLT2i是当代心力衰竭治疗的基石，但需要进一步的机制学、表型特异性和转化研究，以优化其临床应用，并确立天然化合物作为辅助策略的安全性和潜在价值。

1 引言

心力衰竭是一种临床综合征，以结构或功能性心脏异常引起的症状和/或体征为特征，并伴有利钠肽水平升高和/或肺循环或体循环淤血的客观证据。心脏充盈压升高常导致肺淤血、外周水肿、呼吸困难和运动不耐受，是心力衰竭临床表现的主要决定因素。由于心脏功能异常，心脏可能仅在充盈压升高的情况下才能向组织提供所需代谢物。心肌功能不全是心力衰竭的病因之一。在高心脏工作负荷条件下，即使心脏功能接近正常，也可能发生心力衰竭。心力衰竭总是导致循环衰竭。然而，低血容量性休克或感染性休克等情况下，即使心功能保留，也可能发生循环衰竭。为维持心脏泵功能，代偿机制会增加血容量、心脏充盈压、心率和心肌质量。尽管存在这些机制，心脏收缩和舒张能力仍进行性下降，导致心力衰竭恶化。冠状动脉疾病、高血压、心肌梗死、心肌病和心脏瓣膜病等多种导致心脏结构和功能损害的状况均可导致心力衰竭。心力衰竭的病理生理涉及一系列结构、血流动力学、神经激素和细胞变化。心功能受损导致收缩功能障碍，降低射血分数并损害收缩力；同时导致舒张功能障碍，表现为舒张功能受损、射血分数正常但充盈不良。心输出量减少导致组织灌注下降，舒张末期压和静脉压升高。这些血流动力学变化导致肺淤血（左心衰竭）和外周水肿（右心衰竭）。在此背景下，心输出量减少触发一系列代偿机制，包括交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活。为代偿心输出量减少，交感神经系统刺激导致去甲肾上腺素释放，增加心率和收缩力，并引起血管收缩。然而，长期而言，这会增加心脏工作负荷、心律失常和心肌损伤。

心输出量减少和有效动脉充盈不足激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。血管紧张素II介导的血管收缩和醛固酮驱动的钠水潴留增加前负荷、后负荷和静脉压，从而促进肺循环和体循环淤血及水肿。尽管心房利钠肽和B型利钠肽通过促进利钠、利尿和血管舒张来对抗这些反应，但在晚期心力衰竭中，由于肽加工受损、生物活性降低和终末器官抵抗，其保护作用变得不足。持续的神经激素激活因此导致不良重塑、肾功能障碍和心力衰竭进展。

心脏释放的调节性利钠肽（BNP、ANP）促进血管舒张和利尿，但其作用不足以对抗RAAS和SNS的激活。事实上，慢性应激下的心脏会发生肥大、扩张和纤维化等结构变化，这些变化最初维持心输出量，但最终进一步损害功能。这些变化也发生在细胞和分子水平：心肌细胞凋亡、钙处理改变、线粒体功能障碍和能量产生减少导致进行性收缩功能障碍。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为心力衰竭管理中一类新颖且具有变革性的药物，其治疗获益超越了血糖控制。最初开发用于治疗2型糖尿病（T2DM），恩格列净和达格列净等药物即使在非糖尿病人群中也显示出显著降低心力衰竭住院和心血管死亡率的作用。其获益是多因素的，并非仅依赖于降糖。SGLT2i促进渗透性利尿和利钠，在不显著激活RAAS的情况下降低前负荷和后负荷。它们还通过将底物利用转向酮体来改善心肌能量代谢，酮体是衰竭心脏更有效的能量来源。这些药物发挥抗炎和抗纤维化作用，减轻氧化应激并改善内皮功能，从而减轻不良心脏重塑。重要的是，SGLT2i提供肾脏保护，鉴于心力衰竭中心脏和肾功能障碍之间的密切相互作用，这一点尤为重要。尽管SGLT2i迅速纳入当代心力衰竭治疗，但其已确立的临床疗效与这些获益的机制之间仍存在重要差距。特别是，肾脏血流动力学、心肌能量代谢、细胞内离子稳态、炎症以及直接与SGLT2非依赖性心脏效应的相对贡献仍未完全明确。此外，证据分布于实验研究、主要随机试验和新出现的转化研究中，使得综合评估具有临床相关性。因此，本综述旨在将机制证据与跨LVEF谱系的关键心力衰竭试验结果联系起来，同时区分已确立的机制与新出现的或不确定的通路。另一个理由是检验天然化合物和草药-药物相互作用作为一个探索性转化领域，鉴于它们与SGLT2i潜在的重叠机制以及可能在多药心力衰竭治疗中的联合使用，尽管目前缺乏此类联合的直接临床证据。这种综合方法旨在确定机制证据与临床获益一致之处、存在重要不确定性的领域，以及哪些问题值得进一步的实验和临床研究。

2 综述方法

研究人员进行了结构化叙述性综述，以总结SGLT2i在心力衰竭中的现有证据，重点关注病理生理学、作用机制、关键临床试验、安全性以及与天然化合物和草药-药物相互作用相关的新出现转化问题。通过检索MEDLINE/PubMed、EMBASE、Web of Science和Scopus识别文献，并辅以对相关综述、原始文章、指南和监管文件参考文献列表的人工筛查。检索词包括"heart failure"、"SGLT2i"、"dapagliflozin"、"empagliflozin"、"canagliflozin"、"HFpEF"、"HFrEF"、"mechanism"、"clinical trials"、"natural compounds"、"phytochemicals"和"herb-drug interactions"。文献检索纳入截至2026年1月发表的研究。仅考虑英文发表的文献。根据标题、摘要和全文审查筛选研究的相关性，并根据其与本叙述性综述目标的相关性进行选择。优先纳入随机临床试验、系统综述、荟萃分析、主要机制研究和指南或监管来源。当临床前研究与机制解释或转化讨论直接相关时予以纳入。根据相关性、方法学清晰度和对综述目标的贡献选择文章。由于这是叙述性综述，未进行正式的偏倚风险评估和定量荟萃分析。

3 SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的作用机制——与SGLT2抑制剂治疗相关的心血管获益

SGLT2主要在肾近端小管表达，在心肌细胞中无功能性表达。尽管传统上认为成人心肌缺乏功能性SGLT2表达，但近期研究在衰竭移植心脏和伴或不伴糖尿病的人心脏心肌细胞中检测到SGLT2表达。这些发现提示SGLT2可能参与心肌应激信号传导，包括JunD表达的调控，并提示SGLT2i的部分心脏保护作用可能涉及直接心肌作用。然而，这些观察仍有限，SGLT2i的主要临床获益仍被认为源于整合的心肾机制，而非直接的心脏SGLT2抑制。相反，其主要通过整合的心肾和全身机制产生，包括利钠、渗透性利尿、肾功能保留和间质液体清除的促进。这些效应减轻肺循环和体循环水肿及淤血，从而缓解症状、减缓心力衰竭进展，并降低心力衰竭再住院和心血管（CV）死亡率，尤其在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中。SGLT2i通过几种重叠通路保护心脏和肾脏，这些通路超越了其最初降低血糖的目的。主要临床试验和荟萃分析显示SGLT2降低心血管死亡、全因死亡和心力衰竭住院，并改善生活质量和功能能力。尽管传统上认为成人心肌缺乏功能性SGLT2表达，但近期研究在衰竭移植心脏和伴或不伴糖尿病的人心脏心肌细胞中检测到SGLT2表达。这些发现提示SGLT2可能参与心肌应激信号传导，包括JunD表达的调控，并提示SGLT2i的部分心脏保护作用可能涉及直接心肌作用。然而，这些观察仍有限，SGLT2i的主要临床获益仍被认为源于整合的心肾机制，而非直接的心脏SGLT2抑制。特别值得注意的是，心力衰竭住院的减少在随机化后数月内即显现，提示与其他降糖治疗相比具有独特的作用机制，后者的心血管获益通常需要数年才显现。近期指南推荐SGLT2i作为射血分数谱系心力衰竭的I类、A级治疗。SGLT2i通过肾脏、代谢、抗炎和直接心脏效应的协同作用发挥心肾获益。这些机制共同改善心脏和肾脏结局，使SGLT2i成为心力衰竭管理的基石。

3.1 SGLT2i心血管获益的常规机制

SGLT2i通过血流动力学、代谢和心肾机制提供快速、不依赖血糖的心血管获益。其利钠和渗透性利尿作用减轻液体超负荷和全身淤血。远端钠输送增加恢复管球反馈，降低肾小球内压，保留肾功能，并支持持续的容量控制和左心室负荷改善。与传统利尿剂相比，SGLT2i可能优先减少间质淤血，同时保留血管内容量并限制神经激素激活。它们还可能通过降低动脉僵硬度、脉压和增强一氧化氮生物利用度来改善血管功能。这些效应降低左心室后负荷，并可能促进反向重塑，表现为左心室容积、左心室质量、E/e′比值和左心房容积指数降低，LVEF适度改善。除这些血流动力学效应外，SGLT2i还发挥重要的血管和内皮保护作用。实验和临床证据表明，这些药物通过增强一氧化氮生物利用度、减少氧化应激和内皮炎症、改善微血管功能和恢复血管稳态来改善内皮功能。这些血管效应进一步降低动脉僵硬度、改善血管顺应性并降低左心室后负荷，从而补充已确立的减缓心力衰竭进展和降低心力衰竭住院及心血管事件的心肾机制。综合而言，这些相互关联的血流动力学和肾脏机制有助于改善涵盖射血分数降低心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留心力衰竭（HFpEF）的全谱系心力衰竭表型的心脏性能。

SGLT2i一致诱导适度但具有临床意义的体重减轻，在成人2型糖尿病患者中平均为1-4 kg，治疗持续时间长达四年，安慰剂校正后减少约1.5-2 kg。SGLT2抑制剂诱导的糖尿造成持续的卡路里亏空，主要减少内脏和皮下脂肪。然而，能量摄入的代偿性增加限制了体重减轻，瘦体重的减少可能增加肌少症风险。在无糖尿病的超重或肥胖个体中，体重减轻适中，平均为1.3-1.6 kg。新出现的证据还提示脂肪组织SGLT2表达可能与肥胖中的心血管功能障碍相关。在乳房脂肪积累较多的绝经前女性中，乳房脂肪组织显示SGLT2和炎症细胞因子表达增加，同时去乙酰化酶（特别是SIRT3）下调。较高的SGLT2和TNF-α表达与心肌性能恶化相关，而较高的SIRT3表达与更有利的心脏功能相关。这些发现支持脂肪组织SGLT2信号传导、慢性炎症、去乙酰化酶活性受损和心血管功能障碍之间的潜在联系，尽管SGLT2i是否直接改变人脂肪组织中的这些通路仍不确定。除内皮效应外，新出现的临床证据提示SGLT2i可能通过抗炎和抗氧化通路减轻冠状动脉粥样硬化和缺血性损伤。在伴有非阻塞性多支冠状动脉疾病的2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂使用与更大的冠状动脉纤维帽厚度、减少的脂质积累和巨噬细胞浸润以及更少的主要不良心血管事件相关，与改善的斑块稳定性一致。在急性心肌梗死中，冠状动脉周围脂肪组织中的SGLT2表达与炎症和去乙酰化酶相关信号传导相关，支持局部脂肪炎症在缺血性损伤中的潜在作用。观察性研究进一步显示，既往SGLT2抑制剂治疗与较低的炎症负担、较小的梗死面积、改善的支架通畅性和更少的再狭窄相关心血管事件相关。然而，这些发现仍为假设生成性质，需在随机试验中确认。除对身体组成的影响外，SGLT2i将HbA1c降低约1%，改善空腹血糖，并适度降低血压，在糖尿病和非糖尿病人群中共同赋予有利的心血管代谢特征。与GLP-1受体激动剂联合使用时，在体重减轻和血糖控制方面均实现超出任一药物类别单独使用的叠加改善。

3.2 SGLT2i心血管获益的新潜在机制

越来越多的证据表明SGLT2i调节心肌细胞中的Na⁺和Ca²⁺稳态，尽管各研究结果仍不一致。SGLT2i诱导的离子稳态变化也影响心脏电生理。在分离的心肌细胞中，达格列净降低了糖尿病（而非健康）小鼠细胞的收缩期Ca²⁺水平。恩格列净同样在无白蛋白条件下降低了健康兔心肌细胞中的胞质Na⁺和Ca²⁺，尽管这些实验发现的临床相关性仍不确定。这些效应在独立于葡萄糖可用性的情况下观察到，提示潜在机制并非通过SGLT1或SGLT2抑制介导。细胞内Na⁺的调节似乎是SGLT2i的类别效应。具体而言，1 μM恩格列净、1 μM达格列净和3 μM卡格列净均在无白蛋白条件下降低了健康小鼠心肌细胞中的胞质Na⁺并减弱了NHE-1活性。与这些发现一致，Mustroph等人证明在无白蛋白条件下，1 μM恩格列净暴露30分钟或24小时均显著降低分离的健康小鼠心肌细胞中的胞质Na⁺，延长暴露（24小时）还导致胞质Ca²⁺减少。值得注意的是，恩格列净短期治疗（1 μM，15分钟）对来自心力衰竭患者的新分离心室心肌细胞中的胞质Ca²⁺无显著影响。大量研究报告SGLT2i在各种实验条件下减弱心肌细胞中的胞质Ca²⁺水平。具体而言，1 μM恩格列净给药2小时在无白蛋白条件下降低了人心肌细胞来源细胞系中脂多糖（LPS）诱导的胞质Ca²⁺升高。类似地，在含白蛋白条件下，10至500 nM浓度的恩格列净减弱了培养的HL-1成年小鼠心肌细胞中阿霉素（DOXO）诱导的胞质Ca²⁺升高。然而，并非所有研究都证实了这些发现。在无白蛋白条件下，从高盐处理的Dahl敏感大鼠分离的心肌细胞中，达格列净短期治疗（小于5分钟）未观察到胞质Ca²⁺或Na⁺的显著降低。同样，在无白蛋白条件下，0.5 μM恩格列净对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞（hiPSC-CMs）中的Ca²⁺瞬变、肌浆网Ca²⁺负荷或舒张期肌浆网Ca²⁺漏无显著影响。除利钠、糖尿和渗透性利尿外，SGLT2i通过代谢、血管和钠-氢交换体通路提供心肾保护。尿糖丢失诱导类似禁食的向脂解和生酮的转变，这可能改善心肌能量代谢并减少脂毒性，同时降低血压、体重和组织钠并改善内皮功能。综述强调适度的酮体升高、底物利用改变以及血管僵硬度、内皮功能和脂肪组织介导的炎症的改善是超越血糖控制的心血管获益的关键贡献者。一个突出的新概念是直接抑制心肌细胞中的Na⁺/H⁺交换体NHE-1：实验数据显示恩格列净和其他格列净类药物抑制NHE-1，降低胞质Na⁺和Ca²⁺并增加线粒体Ca²⁺，尽管心脏缺乏SGLT2表达，提示一种可能改善收缩功能并限制不良重塑的SGLT2非依赖性心肌细胞作用。同时，位于近端小管的SGLT2在功能上与NHE-3相连，药理学SGLT2阻断部分抑制NHE-3，显著促进利钠、恢复管球反馈、降低肾小球内高压并改善皮质氧合，心力衰竭中NHE-3上调使该靶点对于重建全身钠稳态特别相关。因此，协调的血流动力学卸载、代谢优化和双重NHE-1/NHE-3调节提供了一个连贯的框架，解释SGLT2i在不同人群中观察到的快速、基本不依赖血糖的心力衰竭住院、心血管死亡和CKD进展减少。

3.3 靶基因敲除模型与SGLT2抑制剂作用的机制特异性

基因功能缺失模型为SGLT2抑制剂心血管效应的特异性提供了重要证据。尽管SGLT2（由SLC5A2编码）是该类药物主要的肾脏药理学靶点，但其在心脏组织中的表达似乎非常低或缺失。近期单细胞转录组分析未能在主要人类心脏细胞群（包括心肌细胞）中检测到有意义的SLC5A2表达，无论在生理条件下还是在心力衰竭中，支持SGLT2抑制剂的部分心肌效应可能通过间接或脱靶机制介导的可能性。这一概念已在Slc5a2敲除模型中直接检验。在鼠HFrEF模型中，全身性SGLT2缺陷复制了药理学SGLT2抑制相关的若干代谢后果，包括糖尿和生酮增加，但未复制恩格列净诱导的收缩功能或病理性心脏重塑的改善。重要的是，恩格列净在SGLT2敲除小鼠中保留了其心脏保护作用，提供了其有益心脏作用不需要SGLT2本身的遗传学证据。类似地，在TAC/DOCA心力衰竭模型中，恩格列净在野生型和SGLT2敲除动物中均改善了收缩和舒张功能障碍、肥大、纤维化、淤血、氧化应激和Ca²⁺相关信号传导。机制实验提示抑制NHE1-NO通路可能是这些SGLT2非依赖性效应的潜在贡献者。达格列净同样被报道在遗传性SGLT2缺陷下减轻实验性慢性心力衰竭和巨噬细胞介导的炎症，进一步支持超越直接SGLT2阻断的机制。靶点特异性敲除方法也已开始解析下游通路。在2025年一项使用心肌细胞特异性D-β-羟基丁酸脱氢酶-1（BDH1）缺失的研究中，从而阻止心肌β-羟基丁酸氧化，恩格列净的功能反应被用于确定酮体氧化对心脏获益的贡献。这些实验提供了一种更特异性的策略来区分代谢介质与肾脏SGLT2靶点本身。更近期，心肌细胞特异性HIF-1α敲除小鼠显示，当HIF-1α被删除时，达格列净诱导的HIF-1α靶基因激活被消除，提示HIF-1α信号传导是达格列净急性心肌反应的下游组成部分。总之，这些遗传学研究表