他克莫司（tacrolimus）基于群体药代动力学分析的奈玛特韦/利托那韦（nirmatrelvir/ritonavir）治疗下模型引导给药

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Model-Based Tacrolimus Dosing Using the Population Pharmacokinetic Analysis Under the Nirmatrelvir/Ritonavir Therapy

　　

奈玛特韦/利托那韦是用于严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的抗病毒药，可抑制细胞色素P450 3A（CYP3A）与P-糖蛋白（P-gp）。该药与他克莫司合用会显著升高其血药浓度。虽然药品说明书中推荐在奈玛特韦/利托那韦治疗开始时暂停或减量他克莫司，但重启时的剂量调整信息很少。研究人员从日本国立大学医院收集奈玛特韦/利托那韦合用前后他克莫司血药浓度，开展群体药代动力学分析以制定优化给药策略。研究共纳入15例患者的83个他克莫司血药浓度。首先用已有二室模型群体参数经后验贝叶斯分析估计奈玛特韦/利托那韦使用前个体药代参数；再估计合用后他克莫司相对生物利用度与清除率变化。结果显示他克莫司清除率几乎被完全抑制，相对生物利用度增加7.99倍。基于模拟的优化策略为：奈玛特韦/利托那韦治疗期间停用他克莫司，停药后第1天按基线剂量10%重启，第3天20%，第6天50%，第9天恢复100%。该策略有助于奈玛特韦/利托那韦合用场景下他克莫司的安全有效治疗。

研究背景方面，奈玛特韦/利托那韦是用于治疗SARS-CoV-2感染的复方抗病毒药，其中奈玛特韦为冠状病毒3C样蛋白酶抑制剂，利托那韦通过强抑制CYP3A起到药代动力学增强作用，并可抑制P-gp等药物转运体。他克莫司是用于移植后或自身免疫病的免疫抑制剂，治疗窗窄，主要经肝脏和小肠CYP3A4/5代谢，也是P-gp底物，需治疗药物监测（TDM）。两药合用时他克莫司血药浓度可升高十余倍甚至二十倍以上。日本学会与说明书已建议合用时暂停他克莫司并严格TDM，法国学会给出了停药后第3天以50%基线剂量重启的方案，但日本等国缺乏重启时机与逐步增量标准，也缺少用群体药代动力学定量描述参数变化的研究。因此，研究人员开展本研究，用日本多中心真实世界血药浓度数据建立模型，明确奈玛特韦/利托那韦对他克莫司清除与生物利用度的影响，并提出重启给药方案。

该论文发表在《CPT: Pharmacometrics》。

关键技术方法上，研究人员回顾性纳入日本国立大学医院中≥18岁、奈玛特韦/利托那韦与他克莫司合用且合用前后均有他克莫司血药浓度者；先用已报道二室Erlang吸收模型与贝叶斯分析估计基线个体参数，再用非线性混合效应模型（NONMEM）估计合用后的相对清除率（CL_rel）与相对生物利用度（F_rel）及抑制效应消失速率常数k_out；通过预测校正视觉预测检查（pcVPC）、Bootstrap与已发表外部数据验证模型；最后以最小平均绝对百分比误差（%MAPE）模拟单剂剂量与给药间隔两种调整方式并选最优策略。

3.1 Patient Data

研究人员从13家机构收集16例患者，排除1例在奈玛特韦/利托那韦停药后至首次复测前加用伊曲康唑者，最终15例进入分析。患者多为肾移植等实体器官移植受者，也有皮肌炎/多发性肌炎与系统性红斑狼疮者；他克莫司有速释与缓释制剂，基线中位谷浓度5.3 ng/mL，合用期间测得最大浓度中位40.0 ng/mL，较基线中位升高7.3倍，说明临床中已出现显著药物-药物相互作用（DDI）。

3.2 Model-Based Pharmacokinetic Analysis of DDI Between Tacrolimus and Nirmatrelvir/Ritonavir

研究人员用83个浓度建模，将相对清除率因子θ_CL固定为0，得到k_out为0.0125 /h、F_rel因子θ_F为7.99；即他克莫司表观清除几乎完全被抑制，肠道首过代谢与P-gp外排受抑使相对生物利用度约增至近8倍。Bootstrap中位数与95%置信区间支持参数可靠；外部验证显示亚洲数据偏差小、西方数据偏差大，提示可能存在种族与CYP3A5基因型相关差异。

3.3 Simulation Studies

研究人员设置不抑制、仅抑清除、仅抑首过代谢、同时抑清除与首过代谢四种情景，只有同时抑制二者才能复现观察值。模拟还显示：奈玛特韦/利托那韦治疗期间即使停他克莫司，血药浓度不会骤降；法国指南方案会导致停药后浓度超过基线2倍。按单剂比例调整，即停药后第1天10%、第3天20%、第6天50%、第9天100%基线剂量，谷浓度可维持在基线1.5倍内；按间隔调整则波动更大。因此单剂比例调整更优。

讨论部分总结：研究人员指出利托那韦对CYP3A4/5的体外IC₅₀很低，临床谷浓度足以产生强抑制；k_out与文献中CYP3A周转速率接近，说明停药后约1周仍残留抑制。F_rel大幅上升不仅因肝代谢抑制，也因小肠CYP3A与P-gp同被抑制，这一点不同于伏立康唑、伊曲康唑等仅强抑CYP3A的药。外部验证中亚洲患者预测偏差小、西方患者偏大，可能与亚洲CYP3A5表达者频率更高、基线生物利用度更低因而上升空间更大有关，也可能受自身免疫病患者纳入与法国人群临床背景不同的影响。单剂比例调整优于间隔调整，意味着患者停药前后最好到能做TDM的机构调整剂量。研究局限是小样本、CYP3A5基因型缺失多、未估计k_out个体间变异，因此提出的是典型人群策略，仍需TDM个体化。

结论部分翻译：群体药代动力学分析阐明，奈玛特韦/利托那韦几乎完全抑制他克莫司的清除与肠道首过代谢，其抑制作用在停药后约1周仍持续。即使在合用期间暂时停用他克莫司，血药浓度也不会明显下降。因此，应在奈玛特韦/利托那韦治疗期间停用他克莫司，于停药后第1天以减量剂量重启，随后逐步增量。所提策略将有助于奈玛特韦/利托那韦合用场景下他克莫司的安全有效治疗。