《JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft》：Improvement of overall survival in patients with cutaneous melanoma at a tertiary care center in Germany from 2001 to 2020
编辑推荐：
摘要翻译：
背景与目的：自2011年以来，皮肤黑色素瘤的全身性治疗发生了改变，临床研究证实了预后改善。本研究评估了这种改善是否在真实世界队列中显现，重点关注总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。
患者与方法：分析了10,270例皮肤黑色素瘤患者。采用K
摘要翻译：
背景与目的：自2011年以来，皮肤黑色素瘤的全身性治疗发生了改变，临床研究证实了预后改善。本研究评估了这种改善是否在真实世界队列中显现，重点关注总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。
患者与方法：分析了10,270例皮肤黑色素瘤患者。采用Kaplan-Meier法对OS和RFS进行分析，比较了2001–2010年间诊断的4,846例患者与2011–2020年间诊断的5,424例患者。
结果：就OS而言，II–IV期患者存在差异。II期5年OS率为78.2%对85.2%，III期为56.5%对70.7%，IV期为9.8%对34.6%。然而，I期患者两个时期之间未观察到差异，5年OS率分别为95.9%和96.2%。就RFS而言，I–III期未观察到差异，I期5年RFS率分别为93.6%和93.1%，II期为66.9%和64.3%，III期为38.2%和42.5%。
结论：OS在II–IV期有所改善。II期的差异可能由大量进展至III–IV期的患者所致。各期RFS均未发现差异。由于辅助治疗自2018年起才获批，观察其效果仍为时过早。
论文解读：
**一、研究背景与目的**
皮肤黑色素瘤约占所有皮肤癌病例的4%，却导致了80%的皮肤癌相关死亡。在以浅肤色人群为主的国家（如德国），近年来皮肤黑色素瘤的发病率显著上升，目前每年每10万居民中有30至50例新发病例。尽管发病率不断上升，死亡率近年来保持稳定。在2010年之前，晚期黑色素瘤的治疗选择主要局限于化疗，预后极差。自2011年起，免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗（TT）的引入改变了转移性黑色素瘤的一线治疗格局，显著改善了患者预后。临床试验显示，5年生存率从不足10%提高到40%–50%，真实世界队列中远处转移性黑色素瘤的5年生存率也已升至32%–36%。然而，按分期分层评估真实世界中生存获益程度的研究仍相对有限。为此，研究人员利用德国图宾根大学皮肤科管理的中央恶性黑色素瘤登记处数据，比较了2001–2010年与2011–2020年两个时期诊断的皮肤黑色素瘤患者的生存结局，以评估新疗法引入后各期患者总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的改善情况。
**二、研究方法与关键技术**
该研究为基于医院登记处的单中心回顾性队列研究，纳入2001年1月1日至2020年12月31日期间由图宾根大学皮肤科确诊的皮肤黑色素瘤患者，最终分析10,270例。排除标准包括：随访不足3个月、不符合指南推荐但未行前哨淋巴结活检的无转移且肿瘤厚度≥1 mm的患者，以及数据不完整的患者。患者按第8版美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统进行（重新）分期。采用Kaplan-Meier法计算分期特异性生存概率，并以log-rank检验进行比较。OS定义为从黑色素瘤诊断至任何原因死亡的时间；黑色素瘤特异性生存（MSS）定义为从诊断至黑色素瘤死亡或末次随访的时间；RFS定义为从诊断至疾病复发或末次随访的时间。为处理不朽时间偏倚，进行了 landmark 分析（分别以无复发存活至少12、24、36个月为条件）。此外，还进行了多因素Cox回归分析，校正年龄、性别、部位、Breslow厚度、溃疡和组织学亚型等变量。数据使用IBM SPSS Statistics 28.0.0和Stata 15.1进行统计分析。
**三、主要研究结果**
**3.1 患者特征**
2001–2010年队列共4,846例，2011–2020年队列共5,424例。与早期队列相比，晚期队列中男性比例更高（54.1% vs. 50.9%，p<0.001），中位诊断年龄从57岁升至61岁（p<0.001）。肿瘤中位Breslow厚度从0.8 mm增至1.0 mm（p<0.001），溃疡比例从13.9%升至18.7%（p<0.001）。组织学亚型分布存在显著差异（p<0.001），表浅扩散型黑色素瘤在两时期均为最常见亚型。初诊分期方面，早期队列中I期占70.0%，晚期队列中I期占62.9%，III期比例从11.1%升至17.0%，IV期从2.6%升至3.5%（p<0.001）。早期队列中10.2%的患者初诊时存在区域淋巴结受累，晚期队列为16.8%。中位随访时间分别为86.5个月和59.1个月。
**3.2 总生存期（OS）**
在I期患者中，两时期5年OS率无显著差异（95.9% vs. 96.2%，p=0.20）；按是否复发分层后，无复发组（p=0.72）和复发组（p=0.78）均无显著差异。II期患者5年OS率从78.2%显著改善至85.2%（p=0.02）；无复发亚组无显著差异（p=0.11），但复发亚组差异显著（p=0.009）。III期5年OS率从56.5%提高至70.7%（p<0.001）。IV期改善最为显著，5年OS率从9.8%升至34.6%（p<0.001）。多因素Cox回归分析显示，在校正年龄、性别、部位、Breslow厚度、溃疡和组织学亚型后，诊断时期（2011–2020 vs. 2001–2010）是所有分期OS的独立预后因素。
**3.3 无复发生存期（RFS）**
各期RFS在两时期之间均未观察到显著差异。I期5年RFS率为93.6% vs. 93.1%（p=0.14）；II期为66.9% vs. 64.3%（p=0.29）；III期为38.2% vs. 42.5%（p=0.19）。在2018年辅助治疗获批后进行的亚组分析中，III期患者2015–2017年队列与2018–2020年队列的5年RFS率分别为39.3%和44.4%，差异未达到统计学显著性（p=0.07）。
**四、讨论与结论**
研究人员指出，II–IV期OS的改善与KEYNOTE-006、CheckMate 066、CheckMate 067、coBRIM、COMBI-d、COMBI-v及COLUMBUS等临床试验结果一致。尽管真实世界队列中患者选择不如临床试验严格，但仍观察到显著生存获益。与CheckMate 067研究的10年随访结果相比，本研究IV期患者的10年OS率（25.3%）和10年MSS率（27.3%）较低，部分原因是研究期间内患者随访尚未全部达到10年，且真实世界患者不一定接受ICI联合一线治疗。
关于I期OS无差异，可能因为初诊I期患者中仅6.7%在随访中进展至III–IV期。II期OS差异可归因于较高比例（34.1%）的II期患者后续进展至III–IV期，从而获得晚期全身治疗的机会。无复发事件的I期和II期患者未显示生存差异，这符合预期，因为这些患者未接受新辅助或辅助治疗。2001–2020年期间，I–II期辅助治疗方案未发生改变；IIB–C期PD-1抗体辅助治疗于2020年获批，III期辅助治疗于2018年获批。因此，观察RFS差异仍为时过早。
研究人员强调，转移的早期检测不太可能解释观察到的生存改善，因为图宾根自1996年起就常规开展淋巴结超声检查，长期处于随访护理前沿。研究的主要局限性包括单中心设计（尽管图宾根皮肤科覆盖巴登-符腾堡州广大地区，患者群体多样）、无法区分可切除与不可切除的III期疾病、两队列间肿瘤特征的差异（可能由于高风险患者更多转诊至皮肤癌中心）以及皮肤癌筛查政策（自2008年起在德国报销）未显著影响转诊中心的肿瘤厚度分布。研究的主要优势是随访时间长，并通过与门诊皮肤科医生的定期联系确保数据完整性。
研究结论：2011–2020年期间，与2001–2010年相比，真实世界中II、III、IV期皮肤黑色素瘤患者的OS得到改善，这归因于ICI和TT新疗法的引入。II期生存差异可能由大量患者进展至III–IV期后获得晚期全身治疗所致。然而，各期RFS均无显著差异，可能因为观察辅助治疗效果仍为时过早。
