《Hematological Oncology》：Comparison of Thiotepa, Busulfan, and Cyclophosphamide Versus Busulfan and Thiotepa Conditioning Regimens in Autologous Stem Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma: A Multicenter Retrospective Analysis
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以塞替派为基础的预处理方案联合自体干细胞移植（ASCT）已取代全脑放疗，成为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的巩固治疗手段，在提高疗效的同时降低了神经毒性。然而，最佳的含塞替派预处理方案尚无定论。研究人员回顾性分析了2015年至2023年间在韩国两家医疗
以塞替派为基础的预处理方案联合自体干细胞移植（ASCT）已取代全脑放疗，成为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的巩固治疗手段，在提高疗效的同时降低了神经毒性。然而，最佳的含塞替派预处理方案尚无定论。研究人员回顾性分析了2015年至2023年间在韩国两家医疗机构接受大剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础诱导治疗后，分别采用塞替派-白消安-环磷酰胺（TBC）或白消安-塞替派（BuTT）预处理并接受ASCT的年龄≤60岁患者。为校正基线差异，进行了倾向性评分匹配（PSM；每组n=20）。共纳入67例患者（TBC，n=30；BuTT，n=37）。TBC方案与显著更长的自诱导开始的无进展生存期（PFS）（3年：89.9% vs. 72.1%，p=0.034）及自移植开始的无进展生存期（89.9% vs. 69.2%，p=0.032）相关；总生存期（OS）无显著差异。在校正移植前反应状态及累积MTX暴露量的多因素Cox回归分析中，BuTT与较差PFS独立相关（HR 4.09，95% CI 1.27–13.18，p=0.019）。PSM后，TBC仍保留PFS优势（84.7% vs. 73.3%，p=0.035），但Cox分析中仅呈非显著趋势（HR 0.22，95% CI 0.05–1.03，p=0.054）。TBC方案与植入延迟及更多≥3级非血液学毒性相关，但无治疗相关死亡发生。在年轻PCNSL患者中，TBC较BuTT显示出更持久疾病控制的趋势，且毒性可控。鉴于塞替派剂量是两种方案的主要差异，剂量强化塞替派并调整联合药物的策略值得进一步前瞻性研究。
论文解读：TBC与BuTT预处理方案在年轻PCNSL患者ASCT中的疗效与安全性比较
研究背景与目的
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的侵袭性结外弥漫大B细胞淋巴瘤，大剂量甲氨蝶呤（MTX）为基础的化疗是标准诱导方案，但需要巩固治疗以实现持久的疾病控制。自体干细胞移植（ASCT）已基本取代全脑放疗（WBRT）作为巩固治疗手段，提供相当或更优的无进展生存期（PFS）并显著降低神经毒性。然而，最佳的预处理方案仍未明确。卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）方案因中枢神经系统（CNS）穿透性差而疗效有限。以塞替派为基础的预处理方案因能有效达到CNS药物浓度而被优先采用，但最佳塞替派剂量及联合药物尚未确定。常见的策略包括塞替派联合卡莫司汀（TT-BCNU）或白消安（BuTT），或再加用环磷酰胺（TBC）。TBC方案显示出强效抗肿瘤活性但黏膜炎和感染并发症风险较高，而TT-BCNU在老年患者中与较低的非复发死亡率和改善的生存相关。在韩国，由于卡莫司汀（BCNU）可及性有限且价格高昂，多数中心采用BuTT或TBC，方案选择主要取决于患者特征和机构实践。TBC常被用于较年轻患者，这引发了年龄相关选择偏倚的担忧。然而，直接比较年轻且医学上适合的患者中不同预处理方案的数据仍然匮乏。因此，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入年龄≤60岁的患者，比较TBC与BuTT作为PCNSL患者ASCT巩固治疗的疗效。
研究方法概要
本研究为回顾性多中心队列研究，在首尔大学盆唐医院（SNUBH）和三星医疗中心（SMC）进行，自电子病历中筛选2015年至2023年间接受大剂量化疗后行ASCT的PCNSL患者。纳入标准包括：经组织学确诊的PCNSL或影像学高度疑似病例、诊断时年龄≤60岁、接受大剂量MTX为基础诱导后行巩固性ASCT、预处理方案为TBC或BuTT、具备充分临床数据及最短随访时间。排除继发性CNS受累、未行ASCT巩固或接受其他预处理方案及数据不全者。共67例患者符合标准（SNUBH 30例，SMC 37例）。所有患者接受利妥昔单抗、MTX、长春新碱和丙卡巴肼（R-MVP）诱导，TBC组与BuTT组在预处理药物剂量上存在差异，其中TBC组塞替派剂量显著更高（平均15.2 mg/kg vs 9.9 mg/kg）而白消安暴露量较低（平均9.0 mg/kg vs 12.4 mg/kg）。研究主要终点为总生存期（OS）和PFS，分别自诱导开始及ASCT之日起计算。采用倾向性评分匹配（PSM）按1：1比例（年龄作为精确协变量，10年间隔）匹配两组，最终各20例，所有协变量标准化均数差（SMD）<0.1。Cox回归模型采用预先指定少量协变量进行分析。
主要研究结果
1. 基线特征分析
共分析67例患者（TBC，n=30；BuTT，n=37）。TBC组患者中位年龄较大（55岁 vs 50岁，p=0.011），HCT-CI评分中位数较高（中位1 vs 0，p<0.001），尽管HCT-CI≥3的比例无显著差异（16.7% vs 5.4%，p=0.229）。值得注意的是，TBC组CSF蛋白异常比例显著高于BuTT组（90.0% vs 18.9%，p<0.001），但CSF蛋白数据在43/67例（64.2%）中可得。两组在性别、ECOG体能状态（PS）、Hans分型、LDH异常比例、眼部受累、深部结构受累及多发受累等方面无显著差异。
2. 诱导化疗与治疗特征分析
诱导化疗周期数存在显著差异：TBC组93.3%接受6周期，而BuTT组全部接受5周期（p<0.001），反映机构方案差异。尽管BuTT组每周期MTX剂量较高（平均5.9 vs 5.0 g/周期，p<0.001），但累积MTX剂量（29.8 vs 28.9 g，p=0.334）及体表面积（BSA）校正的累积MTX暴露量（17.3 vs 16.9 g/m
2，p=0.256）两组相当。
3. 预处理方案与移植结局分析
移植时疾病状态无显著差异（CR/CRu：66.7% vs 81.1%，p=0.286）。TBC组塞替派剂量显著更高（平均15.2 vs 9.9 mg/kg，p<0.001），而白消安剂量较低（平均9.0 vs 12.4 mg/kg，p<0.001），环磷酰胺仅包含于TBC方案（平均93.9 mg/kg）。尽管两组植入总体良好，TBC组中性粒细胞恢复中位时间（11 vs 9天，p<0.001）和血小板恢复中位时间（16.5 vs 8天，p<0.001）均显著延长。移植后住院时间无显著差异（平均12.9 vs 14.1天，p=0.396）。TBC组≥3级非血液学不良事件显著更常见（46.7% vs 13.5%，p=0.007），但两组均无治疗相关死亡（TRM）。
4. 生存结局分析
中位随访63.7个月时，TBC组3年PFS（自诱导起）显著优于BuTT组（89.9% vs 72.1%，p=0.034）；自移植起分析结果一致（89.9% vs 69.2%，p=0.032）。两组3年OS无显著差异（100% vs 91.5%，p=0.42；OS2：100% vs 88.6%，p=0.38）。多因素Cox回归在校正移植前反应状态和累积MTX/BSA剂量后显示，BuTT与较差PFS独立相关（HR 4.09，95% CI 1.27–13.18，p=0.019）。由于仅7例死亡事件，OS未行多因素分析。
5. PSM分析结果
PSM后20例/组各协变量均衡（SMD<0.1）。匹配队列中，TBC组3年PFS仍显著优于BuTT组（84.7% vs 73.3%，分层log-rank p=0.035），Cox分析显示BuTT组呈PFS较差趋势但未达统计学意义（HR 0.22，95% CI 0.05–1.03，p=0.054）。OS无显著差异（HR 0.25，95% CI 0.03–2.24，p=0.215）。事后功效分析显示匹配队列统计功效不足：PFS为57%（HR 0.22，8个事件），OS为17%（HR 0.25，2个事件）。
6. 复发后治疗分析
SNUBH有4例复发，接受WBRT联合大剂量MTX方案或WBRT联合伊布替尼及鞘内三联治疗等。SMC有14例复发，接受异质性挽救治疗，包括免疫调节方案（利妥昔单抗-来那度胺、来那度胺单药）、细胞毒性化疗（MVP、ICE/R-ICE、阿糖胞苷）及其他方法（贝伐珠单抗、鞘内三联治疗等）。部分患者后续接受新型靶向或免疫治疗，包括伊布替尼-依维莫司联合、纳武利尤单抗、替拉布鲁替尼及嵌合抗原受体T细胞治疗（替沙仑赛）。
讨论与结论
本研究直接比较了TBC与BuTT两种预处理方案在年轻PCNSL患者中的疗效，属首次报道。TBC表现出更优的PFS，且该优势在PSM后仍得以保留，尽管TBC组基线特征较差（年龄较大、HCT-CI较高、部分缓解比例较多）。OS未见显著差异，可能反映有效的挽救治疗，但相似的OS并不一定抵消疾病控制不佳及需要挽救治疗所带来的临床负担。TBC方案虽与植入延迟和更多≥3级非血液学事件相关，但几乎所有患者在+30天时成功植入且无TRM，住院时间也无显著差异。研究认为，TBC的PFS优势主要由较高的塞替派剂量驱动（平均15.2 vs 9.9 mg/kg），而非白消安剂量，因为BuTT组白消安暴露量更高却仍显示较差疗效。来自CIBMTR登记研究的间接证据提示，联合药物（白消安vs BCNU）可能对CNS疾病控制产生不同影响，但这需要前瞻性确认。
研究结论指出，在年轻PCNSL患者中，TBC较BuTT显示出更持久疾病控制的趋势，且在 modern supportive care 下毒性临床可控。然而，鉴于回顾性设计、样本量有限及缺乏长期毒性数据，这些发现应被视为产生假说而非改变实践的证据。由于塞替派剂量是两种方案的主要区别，剂量强化塞替派并调整联合药物的策略值得进一步研究。开展剂量强化塞替派联合优化伴侣药物的前瞻性试验，并系统纳入神经认知和生活质量评估，对于确定年轻PCNSL患者的最佳预处理策略至关重要。
