《Hematological Oncology》：Dissecting Bone Marrow Fibrosis in Philadelphia-Negative Myeloproliferative Neoplasms: Multiple Roads Lead to Rome
费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一类以不受控制的髓系增殖为特征的血恶性肿瘤谱系，由于其复杂的分子背景、异质的临床表型及多变的预后，一直是肿瘤血液学领域的关键挑战。尽管通常被认为属于惰性疾病，但相当比例的MPN患者会出现进行性甚至加速的骨髓纤维化，这标志着疾病向症状负担显著增加的更具致残性的状态发生关键转变。随着骨髓瘢痕形成进展，造血能力下降，严重损害患者的生活质量和生存期。越来越多的证据强调多种参与者和机制在协调骨髓纤维化转化中的关键作用，从而反映了这一病理过程的 multifaceted 本质。在本综述中，研究人员梳理了MPN纤维化进展背后的促纤维化程序，并对现有科学文献进行了批判性分析。研究人员探讨了突变景观对纤维化转化风险的潜在影响，并检视了功能异常的巨核细胞作为纤维化重塑主要催化剂的作用。此外，研究人员深入探讨了骨髓微环境的影响，分析了可溶性因子和直接细胞间通讯在维持和加剧纤维化特征中的贡献。对更早期诊断、个体化预后和更有效治疗策略的迫切需求，凸显了从更深入视角探究纤维化进展病理基础的重要性。
1 背景
费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一个涵盖多种不同但又密切相关的疾病的统称，这些疾病特异性地影响造血 compartment，通常呈慢性临床病程。MPN的自然病史始于造血干/祖细胞在获得体细胞驱动突变后的致癌转化。这种恶性重编程启动并驱动MPN克隆的优势扩增，通常导致循环成熟髓系细胞群异常增多（即红细胞增多症和/或血小板增多症和/或白细胞增多症）。除t(9;22)(q34;q11)相互易位阴性外，MPN谱系包括三种主要病理实体——真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）及其纤维化前期/早期（pre-PMF）和充分发展期（overt-PMF）——以及其他较少见的血液疾病，如慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病（非特指型）和不可分类MPN。本讨论将重点聚焦于PV、ET和PMF这三种经典MPN。
MPN患者的预后判断尤为困难。尽管MPN被认为是缓慢进展的恶性肿瘤，在最乐观的情况下生存期可达数年甚至数十年，但这种惰性行为常被严重并发症的出现所打断，包括向以进行性骨髓衰竭为特征的纤维化阶段演变。骨髓纤维化（BMF）是PMF的典型特征，是核心诊断标准之一。然而，所有MPN类型都可能随时间推移发生BMF，因为PV和ET通常具有演变为继发性骨髓纤维化的内在倾向（分别称为post-PV MF和post-ET MF），其中一部分患者经历快速疾病进展。
细胞外基质（ECM）远非仅仅是结构支架，而是一个动态环境，在各种病理情况下会发生异常重塑，改变其组织特异性组成和结构组织。具体而言，BMF可描述为骨髓腔内基质纤维沉积增加，随时间推移破坏其维持有效造血的能力。因此，MPN患者可能出现血细胞减少、脾肿大、髓外造血以及一系列全身症状。虽然其他疾病状态（淋巴瘤、多发性骨髓瘤、转移性实体瘤以及某些感染性或自身免疫性疾病）也常伴有骨髓瘢痕形成，但越来越多的研究表明，MPN中的纤维化是由独特的分子特征、特定的细胞参与者和特征性的微环境线索驱动的。
然而，尽管肿瘤血液学领域持续努力，MPN相关纤维化演变的具体基础仅被部分解析，仍是一个悬而未决的问题。这一知识空白严重限制了能够预防或至少改善BMF的有效疗法的设计。从临床角度看，异基因造血细胞移植仍是实现长期缓解的唯一选择；但对大多数病例而言并不适用。更好地理解MPN生物学——包括纤维化的潜在机制及其在特定患者亚群中加剧的因素——可为适当的患者分层和预后改善铺平道路。
综合上述考虑，本文的核心理由在于：这是一篇叙述性文献综述，旨在全面探讨MPN背景下BMF发病机制的可及证据。具体而言，研究人员探讨了纤维化演变与MPN遗传背景之间的潜在联系，评估了异常巨核细胞促进骨髓瘢痕形成的贡献，并审视了MPN克隆与周围微环境之间直接和间接相互作用在促进异常纤维化重塑中的作用。
2 MPN中的遗传改变及其对BMF风险的影响
数十年来MPN的分子发病机制一直知之甚少。然而，更精细的肿瘤分析技术，尤其是高通量下一代测序（NGS）和微阵列分析，已极大推进了对该疾病的理解，揭示了密集的分子图谱。
2.1 驱动突变
约80%–90%的MPN患者携带三种驱动基因之一的功能获得性体细胞突变：Janus激酶2（JAK2）、钙网蛋白（CALR）和血小板生成素受体（MPL或TPOR），这些突变直接或间接诱导Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路的组成性激活。尽管这些突变通常以互斥方式出现，但也有罕见的共存病例报道。
JAK构成一个包含四种胞质酪氨酸激酶（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）的家族，通常当细胞因子、生长因子或激素与特定受体（包括促红细胞生成素受体、血小板生成素受体和粒细胞集落刺激因子受体）结合时被激活。这种相互作用触发从膜到核的信号级联反应，最终导致STAT转录因子的磷酸化、二聚化和核转位，调节基因表达。JAK/STAT轴在依赖于情境的方式中严格调节关键的生物学过程，如细胞命运、免疫应答和DNA修复。
至关重要的是，JAK/STAT通路的不适当激活促进MPN克隆的增殖和存活。此外，当前证据表明，它可能通过多种机制（部分仍不明确）促进MPN中特征性的纤维化演变。这一信号可能直接作用于骨髓基质 compartment，促进骨髓来源的间充质基质细胞（BM-MSCs）分化为αSMA阳性的肌成纤维细胞，改变ECM组成，并增加纤连蛋白-1和促纤维化基质金属蛋白酶-9的产生。间接地，它可能通过助长细胞因子风暴来支持BMF，从而维持高度炎症环境，这是疾病进展的关键因素。支持这一观点的是，在携带MPLW515L突变的小鼠模型中，全造血系统敲除STAT3导致促炎细胞因子分泌减少、网硬蛋白纤维沉积降低，并改善临床结局。相反，仅限于恶性克隆的STAT3缺失未能产生类似效果。因此，JAK/STAT通路——特别是STAT3——在克隆扩增与炎症之间的串扰中充当核心节点，介导肿瘤细胞和非肿瘤细胞的细胞因子释放。
2.2 等位基因负荷
超出信号改变之外，JAK2、MPL和CALR突变等位基因负荷（突变等位基因与总等位基因之比）的量化变化已被研究为MPN疾病演变和纤维化进展的关键决定因素。在一项包含407例MPN病例的队列中，较高的JAK2（V617F和外显子12突变）和CALR（1型和2型）等位基因负荷与网硬蛋白沉积增加显著相关。特别是，有明显纤维化（分级≥2）的患者与纤维化分级<2的患者相比，JAK2或CALR等位基因负荷显著更高，预后更差（p<0.001）。这些发现强化了先前一项意大利研究的结果，该研究评估了1185例PV或ET患者的突变等位基因负荷的预后相关性，表明向继发性MF进展的风险随着JAK2V617F等位基因负荷的增加而上升。此外，CALR（1型或2型）突变等位基因负荷在post-ET MF病例中显著高于ET病例。第三项研究涉及490例MPN患者，探讨了骨髓组织学（包括纤维化分级）与JAK2V617F和MPLW515L等位基因负荷变化之间的潜在相关性。长期随访数据显示，虽然JAK2V617F等位基因负荷在从纤维化前期向纤维化阶段进展过程中基本保持稳定，但MPLW515L等位基因负荷随骨髓纤维化转化而同步升高。
2.3 非驱动突变
有趣的是，超过50%的MPN患者存在非驱动基因的额外基因组畸变，涉及多种细胞过程，包括表观遗传调控（TET2、IDH1/2）、染色质结构重塑（ASXL1、EZH2）、DNA损伤应答（TP53）、剪接机制（SRSF2、SF3B1、U2AF1）以及信号转导或细胞增殖（NRAS、CBL、NF1、FLT3）。这些遗传改变可能与驱动突变共存或独立发生（如所谓“三阴性”MPN患者中所记录），其获得的时间和顺序可能塑造最终的MPN表型。总体而言，这种日益复杂的遗传图景表现出显著的患者间异质性，对临床表现和预后产生不同影响。值得注意的是，多项研究一致将ASXL1和EZH2突变与MPN病例中加速的BMF和较差预后相关联。然而，这些关联背后的生物学和分子基础仍不清楚，需要进一步研究。初步数据表明，突变ASXL1可能通过诱导肿瘤性单核细胞来源的纤维细胞生成，并通过EGR1-TNFα通路放大单核细胞/巨噬细胞介导的炎症，从而促进纤维化转化（在工程化小鼠和MPN患者中均有观察）。同样，在小鼠模型中观察到EZH2缺失与JAK2V617F突变协同作用，促进快速纤维化进展。从机制角度看，EZH2缺陷被认为异常激活众多致癌基因，特别是Hmga2，其增加TGF-β1和Cxcl12通路活性，从而促进骨髓微环境中的胶原沉积。
然而，仅凭造血干细胞（HSC）的突变背景信息并不能完全解释MPN的发生或疾病向纤维化阶段的演变，提示其他机制和参与者在疾病发病和进展中发挥关键作用。近年来，新型纤维化相关细胞决定因素和可溶性介质（尤其是促炎介质）日益受到关注，将在以下章节中深入探讨。
3 巨核细胞的促纤维化作用
成熟巨核细胞（MKs）是大型多倍体细胞，具有多叶核和富含颗粒的细胞质。MKs主要存在于骨髓，也可在肺、肝和脾等髓外部位发现。该细胞群体通过巨核细胞生成（megakaryopoiesis）起源于HSC，该过程主要受血小板生成素（TPO）调控。功能上，MKs是高度特化的细胞，主要充当“血小板工厂”，参与凝血、组织修复和免疫应答。近期，MKs已成为涉及骨髓微环境的辅助过程的核心组分，如ECM重塑、新生血管形成以及HSC行为的调控，在生理和疾病相关场景中均是如此。
尽管长期存在争议，但目前越来越多的证据支持功能异常的MKs在相当一部分MPN患者纤维化进展中的关键作用。重要的是，在转基因小鼠模型中，仅限于MKs的JAK/STAT信号异常激活足以在体内维持骨髓增殖性疾病，并促进骨髓瘢痕形成。一致地，在小鼠中，Gata1（红系和巨核系生成的關鍵调节因子）水平降低导致MKs异常和骨髓进行性胶原沉积，重现人类PMF。类似地，TPO驱动模型支持巨核细胞生成失调的因果作用，因为TPO过表达小鼠出现BMF和骨硬化，以及MKs计数增加和贫血。与这些发现一致，移植经工程改造过表达TPO的骨髓细胞会导致巨核细胞异常扩增、分化缺陷、凋亡抵抗和严重BMF。
MKs的数量和形态改变是不同MPN实体之间的共同特征。在正常情况下MKs稀少的骨髓中，观察到显著的巨核细胞增生，伴随多形性（细胞体积增大、核 atypia、核质比升高、多倍体减少）以及散在或聚集分布。通过回顾性评估MPN患者的骨髓活检，研究人员先前表征了一种新的形态学参数，称为巨核细胞活化（M-ACT），作为纤维化转化和较差预后的潜在预测因子。M-ACT定义为巨核细胞伸入（emperipolesis）、MKs聚集以及围绕MKs的特殊胶原纤维排列同时存在，可能代表了多项体外/体内实验中理论化的分子事件的形态学等效物。此外，在MPN中观察到的特征性MKs异常为靶向Aurora激酶A（AURKA）提供了依据，AURKA是一种在致癌JAK/STAT信号下游过度激活的关键有丝分裂丝氨酸/苏氨酸激酶。AURKA抑制剂通过刺激MKs多倍体化和分化，以及减轻PMF小鼠模型中的BMF，显示出治疗潜力。
越来越多的证据支持MKs作为MPN相关纤维发生的主要“煽动者”。MKs被认为通过释放一系列介质发挥其大部分致病活性，包括白介素（IL-6、IL-1β）、干扰素（IFNs）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、趋化因子（PF-4）、生长因子（TGF-β、PDGF、FGF）和促血管生成因子（VEGF），这些均与疾病进展密切相关。
4 骨髓微环境中的细胞串扰：纤维化进展的新兴动力学
MPN克隆像一位熟练的操纵者，深刻影响着周围的骨髓微环境，为疾病进展和克隆存活建立有利条件。骨髓微环境呈现出允许性表型，演变成一个复杂的网络，显著促进MPN发病。异常HSC与邻近骨髓细胞之间的对话涉及直接细胞间接触和可溶性介质释放。然而，它们对MPN相关BMF的具体贡献仍需进一步研究。
4.1 可溶性信号
在MPN背景下，如果遗传改变是“点燃癌症的火花”，那么慢性炎症环境则可视为“维持并加剧肿瘤火焰的氧气”。恶性HSC不受控制地增殖，并与其分化的后代一起，不适当地分泌高水平的促炎介质，影响周围微环境。在这种炎症性、允许疾病发生的生态系统中，即使非恶性细胞群体也变得失调，并通过释放额外细胞因子加剧炎症状态，从而维持疾病进展。由此形成了一个恶性循环，其中MPN克隆和炎症微环境相互强化。
多方面证据表明，MPN患者（尤其是晚期）通常表现出细胞因子和趋化因子产生失调，反映在血液中这些介质循环水平升高。此外，大规模细胞因子谱分析支持存在取决于MPN亚型和严重程度的特定炎症细胞因子特征。细胞因子失衡的致病相关性及其与MPN进展的因果联系已被越来越多地认识。特别是，促炎状态与骨髓纤维化转化、骨硬化、血管新生、全身症状和血栓事件风险增加相关。以下将讨论与MPN相关BMF最直接相关的关键可溶性介质。
4.1.1 TGF-β
转化生长因子β（TGF-β）家族包含三种亚型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，是一类在人体中发挥多种生理和病理作用的小型细胞因子。在TGF-β亚型中，TGF-β1在包括血液肿瘤在内的多种肿瘤类型中最常上调。在MPN中，大量研究表明TGF-β是控制纤维化反应的“主细胞因子”，尽管并非唯一贡献者。TGF-β发挥双重作用：它可积极促进I型和III型胶原、蛋白聚糖和纤连蛋白的生物合成和沉积，同时抑制蛋白水解，从而限制ECM降解。它还可诱导成纤维细胞趋化。
开创性实验在1990年代提供了首个临床证据，显示与对照组相比，BMF MPN患者的血小板内和血清TGF-β水平升高。约80%的系统性TGF-β被激活，并主要归因于β1亚型。通过原位杂交和免疫组织化学，在纤维化骨髓活检中也检测到TGF-β1过表达。
在MPLW515L和JAK2V617F小鼠模型中，在Osx-Cre靶向的间充质干细胞中阻断TGF-β信号可阻止纤维化转化，但并未恢复异常的造血微环境。在同一研究中，使用c-Jun N末端激酶抑制剂可防止MPLW515L小鼠发生骨髓纤维化，提示JNK介导的TGF-β通路在纤维化进展中占据关键位置。在治疗前景方面，多种针对TGF-β轴的方法（单克隆抗体、配体陷阱、疫苗、受体激酶拮抗剂和反义寡核苷酸）已在不同肿瘤背景下得到研究。一项1b期多中心临床研究在21例MF患者中测试了特异性TGF-β1/3陷阱AVID200。初步结果显示毒性低，大多数患者血小板计数增加，血浆中TGF-β1和MF细胞中pSMAD2降低。需要进一步研究以评估其在减轻BMF方面的疗效，尤其是与其他治疗药物联合使用时。同时，一种TGF-β受体I激酶抑制剂在临床前实验中显示减少胶原沉积并减轻纤维化表型，为靶向该信号通路的治疗获益带来了希望。
4.1.2 PDGF
五种充分表征的血小板衍生生长因子（PDGF）异构体（PDGF-AA、-AB、-BB、-CC和-DD）通过激活PDGF受体（PDGFRs，PDGFR-α和PDGFR-β）介导多种生物活性，包括组织再生、细胞增殖、分化和迁移。由于PDGF是间充质细胞复制和迁移以及胶原沉积的强效刺激剂，其在器官纤维化中的潜在作用已被广泛研究。PDGF/PDGFR信号网络紊乱与肾、肝、肺和心脏纤维化以及肿瘤相关纤维化（尤其是MPN）的发病机制相关。
对特发性骨髓纤维化患者骨髓细胞进行的实时逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测显示，与对照组相比，晚期骨髓纤维化中所有PDGF异构体和PDGFR-α均过表达。Bedekovics等人采用不同的关注点，通过免疫组织化学分析60例骨髓活检评估了PDGFRβ在MF中的参与。PDGFR亚基在实质细胞群体中表现出差异表达模式：MKs、骨内膜细胞和内皮细胞特异性表达PDGFR-α，而PDGFR-β仅由活化的成纤维细胞显著表达。PDGFRβ上调与纤维化进展相关。Méhes等人观察到类似发现，提示增加的PDGFR-β免疫反应性可作为疾病进展的有价值预测因子。Baglin等人发现MPN患者的血小板PDGF含量低于对照组；而美国一个研究组使用ELISA检测显示ET（血浆5.5±1.5 μg/L；尿液11.4±2.2 μg/L）和MF（血浆6.2±2.0 μg/L；尿液7.8±2.4 μg/L）中血浆和尿液PDGF水平升高，但PV病例中未升高。2014年，Pourcelot等人进一步补充，揭示了PDGF和其他MKs释放介质根据MPN亚型的不同表达差异，提示细胞因子评估可能作为鉴别诊断的工具。在随后的一项德国研究中，Gata1low小鼠表现出PDGFRβ及其配体PDGF-B的蛋白表达增加。原位邻近连接分析还显示，在明显纤维化的骨髓中PDGFR-β和PDGF-B之间存在紧密空间邻近。此外，伊马替尼介导的PDGFR-α失活可强烈减少瘦素受体阳性间充质基质细胞的增殖和TPO过表达小鼠的BMF。
4.1.3 PF4/CXCL4
血小板因子4（PF4），又称CXCL4，是一种分子量约8 kDa的肝素结合蛋白，是ELR阴性CXC趋化因子家族的特异性成员。MKs是PF4的主要来源，PF4主要储存在血小板α颗粒中。PF4在多种生物学功能中发挥战略作用，如凝血、伤口愈合、新生血管形成和免疫细胞行为调节。然而，越来越多的证据也支持PF4在失调过程中的贡献，包括肿瘤生长和纤维化组织重塑。
Affandi等人使用不同的皮肤、肺和心脏纤维化小鼠模型，检测到组织和血浆中PF4水平高于对照组。此外，人PF4过表达加剧了博来霉素诱导的小鼠皮肤纤维化，而PF4阻断则减轻了该纤维化。类似地，PF4抑制减少了慢性肝脏移植物功能障碍模型中的肝纤维化。近年来，PF4已成为连接MPN场景中炎症与纤维化的关键线索。早在1984年，Burstein及其同事就测量了49例骨髓增殖性肿瘤患者的血浆、血小板和尿液PF4水平，假设异常MKs释放的介质（包括PF4）促进成纤维细胞过度增殖。虽然尿液PF4升高与MF相关，但血清和血小板水平与BMF无相关性。相反，Capitanio等人基于质谱的蛋白质组学在大鼠骨髓纤维化模型中表明血浆和骨髓液中PF4水平较高。在MPN患者中也检测到MKs/血小板中PF4过表达和骨髓水平升高，但仅限于明显纤维化病例。同一研究表明，表面糖胺聚糖可介导基质细胞对PF4的快速摄取，从而刺激肌成纤维细胞分化。与这些发现一致，Gleitz实验室使用PMF小鼠模型观察到，单独遗传灭活PF4可减少基质刺激和BMF，但并未完全重建正常骨髓结构；在巨核细胞发育不良、炎症以及基质细胞和MKs中的JAK/STAT信号方面观察到更显著的下降。总体而言，这些数据表明多种介质在MPN特异性纤维发生中协同作用，强烈鼓励设计包含PF4的多靶点疗法。
4.2 BMF中的直接细胞间相互作用
MPN克隆与周围微环境成分之间的活跃对话不仅通过释放可溶性介质（促进纤维化和炎症反应）来协调疾病进展，还通过直接细胞间相互作用进行。然而，迄今为止，对MPN中物理性细胞间通讯动力学的关注有限。更深入地理解这些机制及其在纤维化转化中的作用，可能揭示MPN发病机制中隐藏的方面，并为未来的治疗方法铺平道路。
为支持这一新兴概念，Zingariello及其同事通过免疫组织化学和免疫透射电子显微镜分析检查了Gata1low骨髓纤维化小鼠的纤维化脾脏。该研究小组揭示了异常巨核细胞与活化纤维细胞之间一种特殊的病理相互作用，称为“周围伸入”（peripolesis），其中纤维细胞以其突起包围并穿透巨核细胞，直接释放与TGF-β相关的胶原。巨核细胞嵌入胶原纤维中，经历电子致密副凋亡（para-apoptosis），释放TGF-β并增加其在周围微环境中的生物利用度。TGF-β在纤维细胞活化中起核心作用。然而，粘附受体P-selectin也在介导peripolesis和促进纤维化中发挥关键作用，因为其基因消融可阻止Gata1low小鼠发生骨髓纤维化，强调了直接细胞相互作用的重要性。P-selectin在恶性巨核细胞上异常过表达，也被认为参与中性粒细胞与MKs的伸入现象（emperipolesis），这是MPN中观察到的另一种功能失调相互作用。该现象通过触发活化TGF-β的释放直接促进纤维化，并培育支持MPN克隆增殖的失调微环境。值得注意的是，临床前研究已表明，P-selectin的药理抑制与ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）联合使用，可在已确立MF的Gata1low小鼠中恢复正常表型，进一步强化了细胞间接触的作用。
此外，MPN克隆与BM-MSCs之间的直接相互作用刺激功能改变的成骨细胞过度产生，这些成骨细胞积聚为炎性骨髓纤维化细胞。这驱动了显著的骨内膜骨髓微环境重塑，有利于恶性HSC增殖和异常ECM沉积，而牺牲正常造血。正如在慢性髓性白血病小鼠模型中所证明的，这一现象仍需在体内MPN模型中验证。此外，异常MKs与血管微环境之间的串扰（生理上由粘附分子（VCAM-1、PECAM-1和VE-cadherin）、MK膜受体和其他可溶性因子调节）需要进一步研究。JAK2V617F突变似乎使MK-内皮相互作用失调，导致血管微环境重塑（血管密度增加、血窦管径增大以及沿骨髓血窦的MKs数量增加），这可能促进血栓形成和HSC克隆扩增。
此外，机械刺激在纤维化演变中的参与在很大程度上尚未被探索。近期，Teodorescu等人使用来自PMF患者的成纤维细胞系和TGF-β受体（TGFBR）1和2敲低的PMF来源成纤维细胞，表明机械应力通过TGF-β通路可促进成纤维细胞增殖、迁移和胶原沉积增加。
综合现有证据，MPN相关纤维发生是一个多因素过程，其中直接细胞相互作用和机械刺激扮演着未被充分认识的角色。在此框架中，所讨论的多种分子、细胞和微环境决定因素描绘了跨骨髓 compartment 的多层级治疗脆弱性图谱。这些多重干预位点凸显了靶向驱动MPN中骨髓纤维化的相互关联机制的转化相关性，这是现代患者护理中新兴的范式。
5 结论
在MPN中，骨髓纤维化转化标志着关键转折点，提示疾病进入晚期，其特征是髓功能受损，进而对患者临床结局产生负面影响。总体而言，从所审视的文献中浮现的一个关键概念是BMF发病机制的深刻复杂性，这继续对准确的患者分层和有效治疗策略的设计构成重大挑战。目前，MPN管理在很大程度上仍局限于症状缓解，只有少数病例受益于骨髓移植。这凸显了对多靶点、个体化治疗方法（同时关注纤维化动力学）的迫切需求。随着研究的持续，BMF日益表现为一个多面过程。研究人员目前的知识只是更大拼图中的一小部分。只有更深入地探索这个由不同分子和细胞参与者在慢性炎症微环境中主导的复杂网络，才能为MPN患者的护理带来新的希望。
