美国黑人女性中心代谢健康与乳腺癌亚型风险

《International Journal of Cancer》：Cardiometabolic Health and Risk of Breast Cancer Subtypes Among US Black Women

　　

在美国（US），中心代谢疾病与侵袭性乳腺癌在美国黑人女性中均比白人女性更常见。研究人员利用黑人女性健康研究（Black Women's Health Study，BWHS）中57,453名参与者的数据，前瞻性评估了体重指数（body mass index，BMI）、2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2D）、高血压与高胆固醇血症与乳腺癌发病的关系。研究人员使用病理记录按雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态及亚型（管腔A样、管腔B样、HER2过表达型、三阴性）分类病例。研究人员采用竞争风险Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio，HR），并校正年龄、生殖因素与生活方式因素。在绝经后女性中，BMI ≥ 30 kg/m2（对比 < 25 kg/m2）与ER+乳腺癌（HR = 1.35，95% CI = 1.15–1.59）及管腔A样亚型（HR = 1.54，95% CI = 1.19–1.98）风险升高相关。其他中心代谢因素均与乳腺癌亚型无关联。相较无中心代谢因素者，患有 ≥ 3种中心代谢疾病的绝经后女性ER+癌风险高43%（95% CI = 1.04–1.97），ER?癌风险低38%（95% CI = 0.37–1.02；异质性p = 0.006）。所有2种或3种因素组合分析中，ER+乳腺癌HR均 > 1.0，ER?乳腺癌HR与1.0无显著差异。绝经前女性无统计学显著发现。在这项大型黑人女性队列中，较差的中心代谢健康与绝经后女性较高ER+及较低ER?乳腺癌风险相关，这种反向关联支持乳腺癌病因中存在代谢–内分泌串扰（metabolic–endocrine crosstalk）。

论文解读：美国黑人女性中心代谢健康与乳腺癌亚型风险

研究背景方面，美国黑人女性中肥胖、2型糖尿病（T2D）、高血压、高胆固醇血症等中心代谢疾病以及侵袭性乳腺癌均比非西班牙裔白人女性更常见，其中雌激素受体阴性（ER?）尤其是三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）负担更重。已有文献普遍显示绝经前 adiposity 与乳腺癌呈负相关、绝经后与ER+乳腺癌呈正相关，且肥胖与不同肿瘤亚型关系存在差异；但多数经典研究缺乏足够数量的美国黑人女性。既往关于T2D、高血压、高胆固醇血症与乳腺癌亚型的研究结果不一致，且早期BWHS分析随访较短、未按亚型评估。因此，研究人员利用BWHS 24年随访数据，前瞻性地考察肥胖、T2D、高血压、高胆固醇血症单独及累积负担与乳腺癌分子亚型的关系，以填补知识空白。

该研究基于BWHS开展，纳入57,453名基线无乳腺癌及其他恶性肿瘤的女性，随访至2021年，采用竞争风险Cox模型并设2–4年暴露滞后期以降低反向因果。结论为：绝经前中心代谢因素与乳腺癌亚型均无显著关联；绝经后肥胖以BMI衡量与ER+尤其管腔A样乳腺癌风险升高相关；≥3种中心代谢疾病与ER+风险升高、ER?风险降低相关；T2D、高血压、高胆固醇血症单独与亚型无显著关联。这表明代谢–内分泌串扰参与乳腺癌病因。

主要技术方法上，研究人员使用1995年建立的BWHS队列，暴露包括自我报告并验证的BMI、T2D、高血压、高胆固醇血症，肥胖还用腰围（waist circumference，WC）和腰臀比（waist-hip ratio，WHR）评估；乳腺癌通过问卷、癌症登记处和死亡记录确认，病理与免疫组化（immunohistochemistry，IHC）数据用于ER、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER2分型；统计采用按年龄和问卷周期分层的时变Cox比例风险模型，校正生殖、生活方式、激素治疗等协变量，并以无四种不利因素者作共同参照分析因素组合。

1 Introduction

研究人员指出美国黑人女性中心代谢疾病与侵袭性乳腺癌双重高负担，现有肥胖–乳腺癌证据多来自非黑人人群，黑人女性中BMI与绝经前乳腺癌关联常不显著，而绝经后BMI与ER+癌正关联较一致；其他中心代谢因素研究不足，故开展本前瞻研究。

2 Materials and Methods

2.1 Study Population

基于BWHS 59,000名21–69岁入组女性，排除基线乳腺癌、其他癌及失访后得57,453人。

2.2 Assessment of Cardiometabolic Exposures

BMI每2年更新，WC和WHR于1995与2005收集；T2D、高血压、高胆固醇血症靠自我报告并具验证研究支持。

2.3 Breast Cancer Ascertainment

病例经自我报告、登记处、死亡记录发现，>85%病例有病理/IHC数据用于ER状态与管腔A样、管腔B样、HER2-overexpressed、TNBC分型。

2.4 Covariate Assessment

收集绝经状态、产次、初产年龄、哺乳、口服避孕药（oral contraceptive，OC）、良性乳腺病、饮酒、吸烟、体力活动、阿司匹林、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）、激素治疗、教育、邻里社会经济状态（socioeconomic status，SES）等。

2.5 Statistical Analysis

从1997年起随访，竞争风险Cox模型估计HR，暴露与协变量时变更新，设共同参照组分析2/3/4种因素组合，并做浸润癌敏感性分析。

3 Results

结果显示绝经前所有中心代谢因素与ER+/ER?及各IHC亚型均无显著关联。绝经后BMI ≥ 30 kg/m² 较 < 25 kg/m² 的ER+ HR=1.35、管腔A样HR=1.54；WHR与WC关联较弱或不显著。T2D、高血压、高胆固醇血症单独与ER+ / ER?无显著关联。IHC亚型中仅BMI与管腔A样正相关，WC ≥ 88 cm亦升高管腔A样风险。因素组合分析显示，绝经后任意3种或3–4种中心代谢疾病者ER+ HR=1.43（95% CI=1.04–1.97）、ER? HR=0.62（95% CI=0.37–1.02），异质性p=0.006；即多病共存升高ER+、降低ER?风险。

4 Discussion

研究人员讨论称，黑人女性中肥胖–乳腺癌模式与一般人群相似但不完全等同；本研究支持绝经后肥胖尤其BMI与ER+/管腔A样癌正关联，不支持T2D、高血压、高胆固醇血症单独强效应，但不排除在肥胖背景下整体中心代谢健康起作用。机制上，肥胖与糖尿病可扰乱胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）信号，IGF通路在ER+尤其管腔型中更关键，绝经后低雌激素环境下代谢–内分泌串扰更可检测。研究优势为前瞻、时变暴露、病理确认亚型、滞后设计抗反向因果；局限为部分IHC亚型暴露病例少、腹部肥胖指标不全、DCIS性质不确定但敏感性分析稳健。

结论部分翻译：总之，这项美国黑人女性大型前瞻性研究表明，中心代谢健康与绝经前乳腺癌无关联；较差中心代谢健康与绝经后ER+乳腺癌风险升高相关，其中肥胖与管腔A样乳腺癌的强关联部分解释该结果；而与绝经后ER?乳腺癌或无关联或可能呈负关联。这些反向关联支持乳腺癌病因中存在代谢–内分泌串扰，可能通过IGF驱动通路调控。论文发表于《International Journal of Cancer》。