《Molecular Oncology》：Predictive and prognostic biomarkers of Bacillus Calmette-Guérin therapy failure in bladder cancer patients: A systematic review
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高危非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，尽管接受卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin，BCG）膀胱灌注治疗，其复发倾向仍很高（30%–40%的患
高危非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，尽管接受卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin，BCG）膀胱灌注治疗，其复发倾向仍很高（30%–40%的患者）。在治疗开始前识别可能对BCG治疗有应答或无应答的患者，可显著改善患者预后并尽量减少不必要的治疗。本系统评价严格评估了现有文献中无创生物标志物预测NMIBC患者BCG治疗失败的潜力。研究人员在PubMed、Scopus和Medline数据库中进行了全面的文献检索，以识别截至2025年7月7日发表的相关研究。经过严格的筛选和选择过程，最终分析纳入72项研究，其中58项聚焦于预后标志物，6项聚焦于预测性标志物，8项同时探讨了两者。此外，55项研究聚焦于组织，而28项研究了来源于液体活检的生物标志物，展示了其反映肿瘤及其微环境动态特征的能力。研究频率最高的生物标志物包括p53、Ki-67和pRB。此外，研究人员还探索了多种免疫学标志物，突显了当前BCG治疗预测生物标志物所面临的挑战。尽管本系统评价提供了有价值的见解，但所纳入的研究存在局限性，例如与可重复性、可行性和小样本量相关的问题。尽管如此，研究结果表明，多种分子显示出作为BCG治疗失败预后和/或预测标志物的潜力，这可能改善这一复杂疾病的临床管理。
**1 引言**
**1.1 膀胱癌流行病学**
膀胱癌（BlCa）是全球第9位最常见的恶性肿瘤，2022年估计约有614,000例新发病例和220,000例死亡。尽管膀胱癌是终生治疗费用最高的癌症之一，但公共政策与研究投入明显滞后于该疾病的社会相关性及其对患者、照护者、医疗系统和经济的影响，因此被称为癌症中的“灰姑娘”。大多数膀胱肿瘤起源于尿路上皮，其中尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型，占所有确诊病例的90%。临床上，该恶性肿瘤通常分为浅表性非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），占病例的75%–80%，以及肌层浸润性膀胱癌（MIBC），占其余部分。
**1.2 膀胱癌的管理与治疗：简要概述**
大多数膀胱癌病例是在因血尿和/或其他可疑下尿路症状进行膀胱镜检查后确诊，并通过经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）切除可见病灶，最终诊断依赖对所获组织进行的组织病理学评估。此后，根据欧洲泌尿外科协会（EAU）或美国泌尿外科协会（AUA）预后分组，基于肿瘤的组织病理学特征、多灶性、分期、大小、既往复发史及伴发尿路上皮原位癌（Cis）对患者进行风险分层。风险分层是决定最适当临床管理（包括辅助治疗方案和随访策略）的关键。中危患者常接受膀胱内化疗（如丝裂霉素C）以预防复发，BCG灌注也是一种可选方案。高危患者通常接受BCG治疗，已证实其可延缓疾病复发和进展。
**1.3 卡介苗治疗管理的局限性**
尽管预后表格有助于对患者进行分层以指导治疗，但这些工具未能充分反映膀胱癌的分子异质性和复杂性，从而导致高治疗失败率，尤其是复发。虽然BCG可预防进展和复发，但复发风险仍高达30%–40%。目前尚无美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲合格认证（CE）批准的生物标志物可前瞻性地甄别BCG阳性应答者与治疗失败者，导致发病率和医疗系统经济负担显著增加。因此，识别BCG免疫治疗失败的预测性和预后性生物标志物可能显著改善患者预后并避免无效治疗。
**2 方法**
**2.1 方案与注册**
本系统评价遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）的最新指南。研究方案在数据提取后已在国际系统评价前瞻性注册系统（PROSPERO）注册，注册号为CRD42024560005。
**2.2 检索方法**
在PubMed、Scopus和Medline三大科学数据库进行了全面检索，以识别所有探讨膀胱癌患者BCG治疗失败相关预后和/或预测生物标志物的已发表研究，检索截至2025年7月7日。检索采用“膀胱癌”“生物标志物”和“BCG”等术语的多种组合构建检索式。
**2.3 纳入标准**
纳入标准涵盖：接受BCG免疫治疗的下尿路尿路上皮癌患者的分子生物标志物研究，重点关注患者预后和/或治疗失败的预测；以及评估预后和预测分子标志物并包含相应生存和/或性能分析的研究。排除标准包括：仅关注NMIBC以外其他膀胱癌类型的研究、仅基于体内/体外模型的研究、未达统计学显著性的记录，以及社论、信件、病例报告、荟萃分析和其他综述等非原始研究；非英语或葡萄牙语发表的研究亦被排除。
**2.4 数据提取**
两位独立作者提取相关信息，包括目标队列规模、肿瘤分期、组织学分级、治疗方案、结局、样本来源、分子类型及相应表达水平。预后研究记录生存分析、临床意义及风险比（HR）或比值比（OR）；预测研究记录生物标志物性能参数（敏感度、特异度和曲线下面积（AUC））。
**2.5 偏倚风险评估**
预后研究采用改良的预后准确性研究质量评估（QUAPAS）工具，评估参与者、指标测试、结局、流程与时机以及分析领域的偏倚风险，并评估适用性关注。预测研究采用预测模型偏倚风险评估（PROBAST）工具的改良标准，涵盖参与者、预测因子、结局、流程与时机以及分析五个关键领域。
**3 结果**
**3.1 文献概述**
通过文献检索共识别2328条记录（PubMed 1324篇、Scopus 983篇、Medline 421篇），其中522条为重复记录。经标题和摘要审查后筛选2206篇文章，排除1997篇并保留209篇。随后根据具体标准排除137篇，最终纳入72篇文章。该综述涵盖1987年至2025年30余年的研究，主要来源于亚洲和西方人群。其中58项仅对目标预后标志物进行生存分析，6项仅评估标志物预测治疗失败的性能，8项同时关注预后和预测标志物。
**3.2 质量评估**
大多数预后研究显示低或可能偏倚风险。分析领域偏倚风险最高（67%为可能风险），参与者选择领域27%为高偏倚风险。适用性关注中参与者领域最高（33%），主要源于重要膀胱癌分期（尤其是Cis或伴发Cis患者）被排除。预测研究在参与者领域的偏倚风险和适用性关注与预后研究相似，29%显示高偏倚风险。
**3.3 预后生物标志物**
生物标志物来源方面，47项研究使用组织（多为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织），15项评估血液，7项研究尿液。蛋白是最常研究的生物分子类型，其次是脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和聚糖。在组织标志物中，5项研究通过免疫组化评估p53，显示其为BCG治疗患者多变量分析中无进展生存期（PFS）、疾病特异性生存期（DSS）和/或无复发生存期（RFS）的独立影响因素；其中2项研究将p53下调与BCG无应答相关联，另2项研究发现p53上调与进展和复发均相关。两项研究评估Ki-67，均发现其高表达与复发和进展风险增加相关。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）高表达在BCG复发肿瘤中与后续肿瘤复发独立相关（RFS HR=2.99），并构成分期进展的独立危险因素（PFS HR=8.27）。液体活检研究方面，多项研究关注白细胞介素（IL）：尿液中IL-10水平降低可预测BCG治疗后复发与进展；高IL-6/IL-10比值与复发增加相关（RFS HR=4.09）；尿液和外周血白细胞中IL-8水平升高与复发风险显著增加相关。
**3.4 预测性生物标志物**
预测性研究中，8项聚焦于组织标志物，6项研究尿液或血液液体活检，多数探索蛋白质标志物。蛋白类生物标志物AUC范围为0.64–1.00，其中CD163、CD68和FOXP3在FFPE组织中AUC值最高。Oncuria?测试基于BCG治疗前
