综述：T细胞在慢性疼痛中的作用：机制、调控及治疗意义

《IMMUNOLOGY AND CELL BIOLOGY》：Role of T Cells in Chronic Pain: Mechanisms, Regulation, and Therapeutic Implications

　　

T细胞对于控制适应性免疫应答和维持机体稳态至关重要。近期证据表明，T细胞通过释放细胞因子（cytokines）和内源性阿片肽（endogenous opioids）等介质，参与慢性疼痛的发生、维持和消退。在本综述中，研究人员重点阐述了T细胞参与慢性疼痛的最新进展，并描述了T细胞如何作用于感觉神经元以促进、抑制甚至消除疼痛。最后，研究人员综述了T细胞的调控方式，以及如何将这些发现转化为治疗慢性疼痛的策略。

1 引言

疼痛是一种与真实或潜在组织损伤相关的不愉快感觉和情感体验。急性疼痛由伤害性刺激激活初级感觉神经元引发，具有重要的生存保护功能并促进愈合。而慢性疼痛（持续或复发超过3个月）通常具有适应不良和病理性质，影响全球约20%的成人，对个人和社会造成深远影响。伤害感受器（nociceptors）的胞体位于背根神经节（dorsal root ganglia, DRG）和三叉神经节（trigeminal ganglion, TG），其外周神经末梢表达瞬时受体电位通道亚型（TRPs）、G蛋白偶联受体（GPCRs）和钠通道（Nav）等分子传感器，可检测内外伤害性刺激并将其传导至次级伤害性神经元，进而经丘脑和臂旁核传递至皮层及皮层下区域，最终形成疼痛感知。大量证据表明，免疫细胞等非神经元细胞与伤害性神经元在疼痛通路中相互作用，在疼痛的发生和消退中发挥积极作用。T细胞是适应性免疫系统的关键组分，近期研究显示其在疼痛进展中具有重要作用。本综述聚焦于T细胞在疼痛调控中作用的主要进展，阐述T细胞在疼痛发展与抑制中的关键角色，并探讨神经元与T细胞之间的串扰以及靶向这种神经免疫相互作用的治疗策略。

2 T细胞概述

T细胞是细胞介导免疫的关键介质。本综述主要讨论常规αβ T细胞。它们起源于骨髓中的共同淋巴祖细胞，迁移至胸腺后经历选择过程，成熟为初始CD4⁺ T细胞或CD8⁺ T细胞。初始T细胞在外周淋巴器官中经T细胞受体（TCR）识别抗原呈递细胞（APCs）表面主要组织相容性复合体（MHC）分子结合的肽段后被激活，随后增殖并分化为效应或记忆T细胞。所有T细胞均表达表面标志CD3，根据表面标志、功能和细胞因子谱可进一步分类。

2.1 CD4⁺ T细胞

CD4⁺ T细胞通过识别抗原呈递细胞上的肽-MHC II类（pMHC-II）复合物，并接受共刺激和细胞因子信号，分化为不同效应亚群，如Th1、Th2、Th17等。这些细胞分泌特异性细胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-21），参与疼痛过程。

2.2 CD8⁺ T细胞

初始CD8⁺ T细胞经TCR识别肽-MHC I类（pMHC-I）复合物后被激活，大量增殖并分化为细胞毒性淋巴细胞（CTLs），迁移至感染或损伤部位清除靶细胞。

2.3 调节性T细胞

调节性T细胞（Tregs）是CD4⁺ T细胞的一个特殊亚群，主要功能是抑制免疫激活和炎症，对防止自身免疫及缓解炎性疼痛状态至关重要。此外，胸腺中还存在少量γδ T细胞，但其在慢性疼痛中的作用尚未明确，不在本综述范围内。T细胞介导抗原特异性适应性免疫，在病原体清除、B细胞辅助、抗体产生、再感染控制及记忆形成中发挥关键作用。

3 T细胞与疼痛

越来越多的证据表明T细胞参与疼痛过程。在大鼠胫神经损伤后，T细胞浸润腰背根软脑膜，可能促进急性疼痛向慢性机械性异常性疼痛的转变。在神经病理性疼痛模型中，T细胞浸润神经损伤部位、DRG和脊髓，显著促进神经病理性疼痛的发生和持续。在骨癌疼痛（BCP）小鼠模型中，脊髓T细胞浸润与疼痛发展相关，表现为浸润性Th17/Treg失衡并偏向Th17分化。慢性腰痛和股骨头坏死模型中，循环Th17比例与疼痛程度正相关。CD4⁺ T细胞相关免疫应答，特别是Th1和Th17细胞，驱动慢性盆腔疼痛发展。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）可促进大鼠神经病理性疼痛模型中T细胞浸润受损DRG。鞘内注射CD8⁺ T细胞可增强紫杉醇（PTX）处理后的机械性异常性疼痛，而中和抗体阻断CD8⁺ T细胞功能可减轻疼痛行为。神经损伤模型中T细胞耗竭导致疼痛减轻，而将CD4⁺ T细胞过继转移至T细胞缺陷小鼠可恢复疼痛反应，表明CD4⁺ T细胞在维持神经损伤诱导的神经病理性疼痛中发挥关键作用。肠道菌群通过调节促伤害性Th1细胞和抗伤害性Treg细胞的平衡影响神经病理性疼痛。

近期发现T细胞也参与疼痛抑制。T细胞缺陷小鼠疼痛敏感性增加且阿片类镇痛作用减弱，提示T细胞是生理条件下内源性阿片介导疼痛抑制的重要来源。调节性T细胞可缓解外周神经结扎诱导的神经病理性疼痛和神经炎模型中的炎症反应。Treg耗竭逆转了神经病理性疼痛中的保护作用。芳烃受体通过调节Treg/Th17稳态改善大鼠偏头痛样疼痛行为。在抗原和胶原诱导的类风湿关节炎模型中，CD8⁺淋巴细胞在内源性阿片介导的镇痛中发挥有益作用，提示CD8⁺ T细胞可在慢性炎症中抑制疼痛。同样，在化疗诱导的周围神经病变（CIPN）模型中，CD8⁺ T细胞对神经病理性疼痛的减轻是必需的。然而，紫杉醇诱导的CIPN模型也显示CD8⁺ T细胞的功能异质性：过继转移促炎性CD8⁺ T细胞加剧神经病理性疼痛，而转移Tregs则减轻之。关键的是，缺乏T细胞和B细胞的Rag2^?/?小鼠在神经病理性疼痛的自然恢复中表现出严重障碍，机械性异常性疼痛和自发性疼痛的消退显著延迟。

综上，不同T细胞亚型在疼痛调节中发挥特定作用。促炎性T细胞（Th1和Th17）是疼痛的驱动者，抗炎性T细胞是疼痛消退的介导者。

4 机制

不同T细胞亚型通过产生炎症介质、内源性阿片肽以及与其他免疫和神经细胞直接相互作用来促进或消退疼痛。

4.1 细胞因子

细胞因子是可溶性低分子量蛋白质，作为细胞间信使，主要由免疫细胞分泌，具有强大的免疫调节功能。它们通过结合靶细胞受体产生生物学效应。在生理条件下调节正常细胞功能和维持组织稳态，但失调或慢性激活时则驱动疾病相关的免疫病理。细胞因子可直接激活伤害感受器或通过中间分子间接致敏疼痛通路。

4.1.1 TNF-α

TNF-α是公认的促炎介质，主要通过表达于DRG神经元上的TNFR1和TNFR2受体调节疼痛。在癌症相关疼痛小鼠模型中，内源性TNF-α是热痛觉过敏和感觉神经元热敏化所必需的。带状疱疹后神经痛（PHN）患者外周血中，VZV特异性T细胞产生的TNF-α显著高于未发生PHN者。

4.1.2 IFN-γ

IFN-γ是Th1细胞的主要效应分子，是神经病理性疼痛的重要介质和调节因子。伤害性神经元表达功能性IFN-γ受体（IFN-γ R），IFN-γ可直接激活伤害感受器引起疼痛。在坐骨神经分支损伤（SNI）模型中，脊髓背角T细胞浸润伴随IFN-γ R和IFN-γ mRNA上调。

4.1.3 IL-1β

IL-1β由T细胞、巨噬细胞等产生，可诱导痛觉过敏。IL-1β通过P38 MAPK磷酸化Nav1.8钠通道致敏伤害感受器，导致动作电位产生和痛觉过敏。此外，IL-1β与伤害感受器上的IL-1R1结合可上调TRPV1通道表达，增强神经元兴奋性。在慢性坐骨神经压迫损伤（CCI）模型中，损伤部位和DRG有大量巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，脊髓中IL-1β增多。

4.1.4 IL-17A

IL-17A是Th17细胞的主要细胞因子，通过广泛表达于伤害性神经元的IL-17A受体参与疼痛。脊髓神经结扎大鼠模型中，脊髓中产生IL-17的CD4⁺ T细胞群扩增，IL-17表达显著上调。神经损伤后，受损坐骨神经和脊髓出现大量IL-17⁺细胞，而T淋巴细胞缺陷裸鼠中数量显著减少，提示T细胞是IL-17的主要来源。机制上，IL-17通过促进星形胶质细胞增殖和释放促炎细胞因子促进神经病理性疼痛。

4.1.5 IL-10

IL-10是抗炎细胞因子，具有镇痛特性，由调节性T细胞、Th2细胞和巨噬细胞等产生。有疼痛性神经病变的患者血液IL-10水平高于无痛性神经病变者。小鼠CIPN模型中，IL-10抑制DRG神经元异常自发放电促进恢复，紫杉醇增加DRG IL-10受体表达，且此效应依赖CD8⁺ T细胞。CD4⁺ T细胞上A3腺苷受体（A3AR）激活后释放IL-10，可逆转神经病理性疼痛。

4.2 其他介质

除上述细胞因子外，T细胞还通过分泌其他炎症介质影响疼痛。例如，增加抗炎细胞因子IL-4可减轻神经病变动物模型的疼痛超敏。腰椎神经根病患者的IL-6水平和Th17淋巴细胞比例高于神经病理性疼痛患者。神经损伤后雌性小鼠脊髓背角IL-6和CD4⁺ T细胞增加，对维持神经病理性疼痛至关重要。此外，T细胞通过释放蛋白酶直接致敏神经元。DRG浸润T细胞释放的白细胞弹性蛋白酶（LE）驱动机械性异常性疼痛，基因敲除LE或外源性LE抑制剂可减轻神经损伤诱导的疼痛。

4.3 阿片肽

内源性阿片肽包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽，通过μ、δ、κ阿片受体（MOR、DOR、KOR）调节神经元活动。免疫细胞是疼痛通路中这些肽的重要来源。释放的阿片肽抑制感觉神经元放电和促炎性神经肽释放，产生镇痛作用。CD4⁺ T细胞高表达编码脑啡肽的mRNA。在炎症部位抗原特异性激活后，CD4⁺ T细胞产生脑啡肽的能力高于其他免疫细胞，通过激活外周DOR介导体细胞痛和内脏痛的镇痛。在CCI模型中，CD4⁺ T细胞聚集于受损神经部位并分泌β-内啡肽，激活损伤部位感觉神经元上的外周阿片受体，有效减轻神经病理性疼痛。在IL-10缺陷小鼠中，T细胞来源的阿片肽在炎性内脏痛的内源性控制中发挥重要作用。此外，T细胞也表达不同阿片受体亚型，局部释放的阿片肽可能通过自/旁分泌机制（包括下调效应T细胞细胞因子产生）改变促痛炎症反应。

4.4 疼痛中T细胞与巨噬细胞的串扰

巨噬细胞是先天免疫细胞，T细胞与巨噬细胞的相互作用是塑造疼痛发生、进展和消退的关键免疫轴。巨噬细胞具有两种主要功能极化状态：M1型高表达促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23）和环氧化酶-2（COX-2），可损害组织再生；M2型具有抗炎、吞噬清除碎片和凋亡细胞、促进组织修复和血管生成的作用。巨噬细胞分泌的细胞因子可驱动T细胞活化和极化；反之，活化T细胞释放的细胞因子（IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-10）影响巨噬细胞表型，增强M1或M2极化。组织损伤后，M1巨噬细胞产生大量促炎细胞因子，驱动T细胞活化并促进慢性疼痛。在神经病理性疼痛模型中，T细胞放大巨噬细胞驱动的神经炎症，IFN-γ和IL-17信号增强巨噬细胞产生活性氧和促炎细胞因子，致敏外周神经元并维持痛觉过敏。调节性T细胞与M2巨噬细胞协作抑制炎症并支持组织修复：Tregs释放IL-10和TGF-β促进M2分化，M2巨噬细胞反过来增强Treg稳定性。在CIPN模型中，CD8⁺ T细胞分泌的IL-13促进巨噬细胞产生IL-10从而减轻疼痛。Tregs也可分泌IL-13刺激巨噬细胞产生IL-10，进而诱导巨噬细胞中的Vav1（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子GEF），促进炎症消退过程中巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬。T细胞-巨噬细胞串扰是慢性疼痛的关键免疫调节轴，取决于促炎和抗炎相互作用的平衡，可放大疼痛或促进消退和神经恢复。T细胞与其他免疫细胞（如B细胞、卫星细胞、小胶质细胞）在疼痛中的相互作用需进一步明确。

5 T细胞调控

慢性疼痛的管理颇具挑战，常规药物仅部分有效且伴有严重副作用和药物诱导的疼痛加重。鉴于T细胞在疼痛发生和消退中的关键作用，其成为新型免疫调节疗法的有吸引力的靶点。临床前证据支持调节T细胞活化可抑制神经病理性疼痛行为，例如使用醋酸格拉替雷、髓鞘衍生改变的肽配体或阻断外周组织蛋白酶S。一种诱导型T细胞共刺激激动剂抗体（目前正在临床开发以增强抗肿瘤T细胞免疫）在CIPN小鼠模型中促进紫杉醇诱发的疼痛消退。尽管T细胞与神经元相互作用的详细机制及其在疼痛起始、维持和消退中的差异尚未明确，靶向T细胞调节疼痛尚未应用于临床，但T细胞调节在其他治疗领域已取得显著成功。例如，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已成为血液恶性肿瘤和部分实体瘤的有效治疗手段。另一项临床试验报告了Treg输注用于肌萎缩侧索硬化（ALS）的初步安全性。这些疗法目前尚未用于疼痛，但激发了工程化T细胞治疗慢性疼痛的理论可能性。可设想两种策略：（1）消除病理靶点——设计CAR-T细胞识别并清除产生疼痛的细胞，如受损的感觉神经元或浸润DRG/脊髓的致病免疫细胞；（2）递送平台——工程化T细胞（或Tregs）可作为局部、持续、按需递送抗伤害介质（如IL-10或内源性阿片肽）的载体，直接作用于神经炎症部位。值得注意的是，阻断促炎细胞因子的单克隆抗体（如抗TNF、抗IL-17）已用于炎症疾病，但存在外周神经通路穿透力差、半衰期短和缺乏位点特异性等局限。原则上，工程化T细胞可克服部分局限。但这些应用对于疼痛仍属高度推测性，需克服显著的安全性障碍（如自身免疫风险、脱靶效应）。

6 结论与展望

本综述详述了T细胞参与慢性疼痛的发生和消退。研究表明，T细胞不仅在疼痛的起始和维持中发挥关键作用，也参与疼痛的消退。不同T细胞亚群在疼痛调节中作用不同：Th1和Th17细胞通过分泌TNF-α、IFN-γ、IL-17等促炎细胞因子促进疼痛起始，而Tregs和某些CD8⁺ T细胞通过IL-10和内源性阿片肽等抗炎介质促进镇痛。此外，T细胞通过释放可溶性因子和直接细胞接触与神经系统相互作用，调节感觉神经元、DRG和脊髓回路的活动，凸显免疫系统与神经系统之间的复杂交互。T细胞影响伤害感受和修复过程的能力提示，靶向T细胞调节可能成为慢性疼痛的创新免疫治疗策略。因此，深入了解不同疼痛状态下T细胞-神经元相互作用的机制，可为新治疗思路提供依据并指导未来研究。战略性调节T细胞功能是开发新型非成瘾性镇痛药的前沿，有望改善慢性疼痛的管理。