青光眼手术与药物治疗后的痴呆风险：一项多中心真实世界队列研究

《INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY》：Dementia Risk After Glaucoma Surgery and Medical Therapy: A Multicentre Real-World Cohort Study

　　

**背景与目的**：青光眼是一种神经退行性视神经病变，是不可逆视力丧失的主要原因，与痴呆共享血管和神经退行性机制。2024年《柳叶刀》委员会新将视力损害确定为可干预的痴呆风险因素。由于青光眼管理涵盖长期药物治疗至激光/手术干预，治疗方式是否影响痴呆等长期系统性结局仍不确定。本研究比较接受青光眼手术与药物治疗患者的痴呆风险。

**方法**：在TriNetX数据库中识别2021年7月前确诊并管理的年龄≥40岁青光眼患者，从首次确定性治疗（手术或启动药物治疗）开始随访，直至痴呆诊断、死亡或2026年7月。主要结局为全因痴呆；次要结局包括阿尔茨海默病、血管性痴呆和视力丧失。亚组分析检验手术时机、方式、年龄、性别和合并症。

**结果**：经1:1倾向性评分匹配后，每组纳入51,923例患者（平均年龄64岁；女性占55.3%）。青光眼手术与全因痴呆（HR 0.81）和血管性痴呆（HR 0.53）风险降低相关，阿尔茨海默病风险降低不显著（HR 0.87），视力丧失风险较高（HR 1.52），这与手术候选者疾病更晚期一致。晚期手术、传统切口手术、年轻和无合并症者中关联更强。

**结论**：与药物治疗相比，接受青光眼手术的患者后续全因痴呆和血管性痴呆风险较低，阿尔茨海默病风险呈非显著降低趋势。这些研究结果表明，手术管理与超越眼部获益的更有利长期认知结局相关，这可能为适合患者的治疗升级决策提供额外背景。

**青光眼手术与药物治疗后的痴呆风险：一项多中心真实世界队列研究的解读**

**研究背景与意义**：青光眼是一种进行性视神经病变，是导致不可逆失明的主要原因，全球现有约7000万至8000万患者，预计到2040年将超过1.1亿。除视力丧失外，青光眼还降低生活质量、增加跌倒风险、导致抑郁并造成巨大经济负担。青光眼治疗的基石是降低眼压（intraocular pressure, IOP），一线治疗通常为药物治疗，但药物相关眼表毒性、全身不良反应及依从性差可能限制长期效果。激光小梁成形术是替代方案，但对某些眼睛不适合或无法持久控制。当疾病进展、依从性差或不耐受时，可考虑手术干预，包括微创青光眼手术（minimally invasive glaucoma surgery, MIGS）、青光眼引流装置和传统切口手术（如小梁切除术）。另一方面，痴呆尤其是阿尔茨海默病和血管性痴呆是全球重大健康挑战。2024年《柳叶刀》痴呆预防委员会新将视力损害确定为可干预的痴呆风险因素，凸显感觉健康在认知老化中的重要性。青光眼与痴呆共享血管和神经退行性机制，涉及β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白病（tauopathy）和微血管功能障碍。此外，认知障碍可能通过降低治疗依从性恶化青光眼结局，表明两者存在双向关联。然而，既往研究主要关注青光眼的存在或视力损害程度，而非具体治疗策略；药物治疗与手术管理是否与后续痴呆风险存在差异尚未被探索。为此，研究人员利用大型多机构电子健康记录（electronic health records, EHRs）网络，比较手术干预（包括激光、微创和传统手术）与药物治疗与新发痴呆的关联。该研究发表在《INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY》。

**研究设计与主要结论**：这是一项基于TriNetX数据库的多中心真实世界回顾性队列研究。研究人员纳入2021年7月前确诊并管理、年龄≥40岁的青光眼患者，手术组以首次符合条件的眼科手术日期为索引日期，药物组以首次抗青光眼药物处方为索引日期且研究期间未接受青光眼手术；排除了痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、卒中、脑损伤或恶性脑肿瘤病史者。通过1:1倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）均衡基线特征后，每组各51,923例。主要结局为全因痴呆，次要结局包括阿尔茨海默病、血管性痴呆和视力丧失。结果发现，与药物治疗相比，青光眼手术与全因痴呆（HR 0.81, 95% CI 0.74–0.88）和血管性痴呆（HR 0.53, 95% CI 0.43–0.67）风险降低相关，阿尔茨海默病风险降低未达统计学显著性（HR 0.87, 95% CI 0.74–1.03），而视力丧失风险升高（HR 1.52, 95% CI 1.45–1.60），这可能反映手术患者基线病情更重。进一步分析显示，晚期手术、传统切口手术、年轻患者和无合并症者的关联更强。

**关键技术方法**：研究数据来源于TriNetX平台的去标识化电子健康记录，覆盖20多个国家超过2亿患者。采用1:1倾向性评分匹配（PSM）减少混杂，匹配因素包括年龄、性别、种族，眼部疾病（如年龄相关性白内障、黄斑变性、盲和低视力），全身合并症（如2型糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖），实验室及生物计量指标（血压、体重指数（body mass index, BMI）、血脂、糖化血红蛋白），以及痴呆药物使用。使用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI），并进行Kaplan-Meier生存分析。采用6个月和24个月滞后窗敏感性分析排除反向因果，计算E值评估未测量混杂的影响，并以全因死亡率作为阴性对照。

**研究结果**：

**3.1 基线特征**：匹配后每组51,923例，平均年龄64岁，女性占55.3%；所有协变量的标准化均数差（standardized mean difference, SMD）均小于0.1，提示匹配后基线均衡。手术组与药物组的平均随访时间分别为2488天和2733天。

**3.2 青光眼手术与较低痴呆风险相关，但视力丧失风险较高**：生存分析和Cox回归显示，相比药物治疗，手术组全因痴呆和血管性痴呆风险显著降低，阿尔茨海默病风险降低不显著；手术组视力丧失风险升高。6个月和24个月滞后窗的敏感性分析与主要结果一致。E值分析表明，全因痴呆点估计的E值为1.77，血管性痴呆为3.18，提示需较强未测量混杂才能解释该关联；阴性对照中，手术与全因死亡率的相关性（HR 0.96）远弱于与痴呆的相关性，支持结果并非单纯由总体健康状况或就医行为造成。

**3.3 干预时机和手术方式的亚组分析**：按手术时机分层，早期手术（诊断后<3年）与全因痴呆（HR 0.80）、阿尔茨海默病（HR 0.80）和血管性痴呆（HR 0.62）风险降低相关；晚期手术（诊断后≥3年）的保护作用更强，全因痴呆HR为0.46，阿尔茨海默病HR为0.48，血管性痴呆HR为0.25。按手术方式分层，传统手术（包括小梁切除术和引流管植入）与全因痴呆（HR 0.82）、阿尔茨海默病（HR 0.82）和血管性痴呆（HR 0.54）风险降低相关；而微创青光眼手术（MIGS）未显示与痴呆结局存在显著关联。

**3.4 人口统计学和合并症因素的亚组分析**：手术的保护作用在40–65岁患者中（全因痴呆HR 0.63）强于≥65岁患者（HR 0.77）；男性和女性均观察到保护作用。按合并症分层后，无论有无抑郁、糖尿病、高血压、高脂血症或肥胖，手术均与较低的痴呆风险相关，但在无这些合并症的患者中关联更明显。所有合并症亚组中，手术组的视力丧失风险仍持续升高。

**讨论与结论**：讨论部分指出，青光眼与痴呆之间存在神经退行性、血管和分子层面的共享机制。手术降低眼压可能减少视神经轴突应激、保护视网膜神经节细胞并改善眼灌注，从而限制退行性信号向皮层视觉和联想区传播。传统切口手术比微创手术具有更强的保护效应，与其更显著和持久的降压作用一致。晚期手术患者保护作用更强可能反映基线疾病更重带来的更大绝对获益，也可能受指征混杂和幸存者偏倚影响；年轻患者相对获益更明显可能与神经可塑性和较长寿命有关。研究局限性包括未测量混杂、疾病依赖ICD编码定义、无法评估药物依从性、吸烟和阻塞性睡眠呼吸暂停记录不全，以及手术组病情更重的选择偏倚。但E值分析和阴性对照结果提示，未测量混杂不太可能完全解释痴呆相关性。研究结论为：与药物治疗相比，青光眼手术与后续全因痴呆和血管性痴呆风险降低相关，阿尔茨海默病呈非显著降低趋势；这些关联在临床亚组中一致，并在传统切口手术中更强。该发现可能为适合患者的治疗升级讨论提供额外参考，并支持开展进一步前瞻性研究。