摘要
运动是一种低成本的生活方式干预措施，可预防和缓解多种疾病。它是一种有效的生理刺激，能够激活保守的分子信号通路。通过多种分子、通路和系统的协调整合，运动可带来全身性的健康益处。然而，大多数研究聚焦于单一系统或分子机制，缺乏对运动诱导的跨系统调控的系统性整合。我们总结了运动在肌肉骨骼系统、心血管系统、神经系统等中的分子机制。运动诱导运动因子（exerkines）（如鸢尾素（irisin）、白细胞介素-6（interleukin-6）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor））及细胞外囊泡（extracellular vesicles）的释放，这些因子激活关键信号通路，以增强线粒体功能、代谢和生理适应，同时抑制炎症和氧化应激，从而通过跨系统协调缓解疾病并延缓衰老。研究人员进一步探讨了运动在极端环境（包括微重力、高气压和低氧）中诱导的适应性调节，为机体健康调控提供了多层面的视角。最后，研究人员概述了多组学（multiomics）、人工智能驱动的精准医学、个性化运动处方和运动模拟物（exercise mimetics）的前景与挑战。总体而言，本综述为运动的分子基础提供了更整合的视角，并为未来的机制研究和转化研究指明了方向。
1 引言
运动长期以来与改善健康和降低疾病风险相关联。随着流行病学和分子生物学的进展，人们现已认识到其益处远不止于体能提升，还包括认知功能、代谢调节、心血管保护、延缓衰老以及组织修复与再生。早期运动研究主要聚焦于心肺能力、肌肉性能和代谢参数等生理结局。近期，研究重点已转向这些适应背后的分子机制。运动现被认定为一种全身性刺激，可触发多个组织的协调反应。骨骼肌和脂肪组织等器官主动分泌信号分子，包括运动因子、代谢物和细胞外囊泡（EVs），这些分子介导器官间通讯，并通过调节线粒体功能、炎症反应和代谢稳态等关键过程，促进全身适应。这一概念转变得益于高通量组学方法（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的进展，以及高分辨率成像和基因编辑技术的应用。这些工具使人们能够更精细地解析运动引发的复杂分子网络和细胞间相互作用。
尽管取得了这些进展，仍存在若干关键空白。当前研究大多聚焦于单一系统，缺乏对运动诱导的多种分子和器官系统间协调调控网络的系统性理解。运动如何通过跨系统调控机制实现全身性健康益处仍不清楚。此外，将多组学和人工智能（AI）等新兴技术整合入运动医学的系统性理论框架和转化策略仍有所欠缺。这种整合对于制定精准运动处方、个性化干预策略和运动模拟物至关重要。为填补这些空白，研究人员将运动诱导的分子信号通路、跨系统协调调控机制、极端环境下的适应性调节，以及多组学和AI驱动的精准运动医学整合为一个统一框架。总体而言，本综述为运动的全身性健康益处提供了更广泛和深入的理解，并为未来精准运动医学的转化研究提供了理论基础。
2 运动在各生理系统中的分子适应
规律运动是维持和改善全身健康的关键策略。通过调节多个器官系统的功能并促进组织适应性重塑，运动在全身发挥广泛的益处。这些效应由一系列细胞内分子事件介导，涉及多个核心信号通路，包括腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）、雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）以及去乙酰化酶（sirtuins）家族。这些通路感知细胞能量需求、氧化应激和机械应变，并将这些信号转导为细胞内反应，从而协调生理稳态。对这些分子信号通路的解析，有助于系统阐明运动诱导的肌肉骨骼、心血管、神经、免疫和代谢系统适应背后的机制。此外，关于运动因子的研究加深了人们对组织间串扰的理解，并揭示了运动调控的分子网络如何促成体力活动的全身性益处。在此，研究人员总结了运动在主要生理系统中诱导的分子适应，并讨论了这些反应如何促进全身稳态。研究人员还强调了当前局限性和需要进一步研究的领域，特别是关于系统间协调和转化应用方面。总体而言，运动是非药物干预的基石，也是促进健康的最易获得策略之一。
2.1 运动调节肌肉骨骼健康
肌肉骨骼系统提供物理支架，肌肉和骨骼相互支持以维持身体运动。运动通过机械负荷、能量代谢和激素分泌调节该系统。此外，通过分泌肌因子（myokines）和骨因子（osteokines），运动调节参与骨重塑和肌肉蛋白合成的信号网络，从而促进肌肉-骨骼双向串扰。这种协调促进两种组织的适应性反应，并建立正反馈回路，共同对抗骨质疏松症和肌少症等退行性疾病。
2.1.1 运动对骨骼健康的影响
2.1.1.1 运动调节骨代谢的关键信号网络
骨骼是一种高度可塑的组织，能够适应外部机械负荷刺激。运动产生的机械刺激通过复杂的信号网络驱动适应性骨重塑。机械敏感离子通道Piezo1是骨稳态的核心调节因子。它感知机械负荷并将该刺激转导为钙内流，从而激活下游信号通路，包括Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）、Yes相关蛋白/含PDZ结合基序的转录共激活因子（YAP/TAZ）以及细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）。运动通过循环负荷进一步增强Piezo1介导的Ca2+内流和磷酸化蛋白激酶B（pAKT），从而促进成骨分化和骨骼肌蛋白合成。无翅型整合位点（Wnt）/β-连环蛋白通路是运动诱导骨形成的另一关键机制。机械刺激激活Wnt/β-连环蛋白信号，促进Runt相关转录因子2（Runx2）和Osterix表达，增强骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化，并抑制破骨细胞分化。该通路还通过抑制CCAAT/增强子结合蛋白α（C/EBPα）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），减少BMSCs的成脂分化，促进成骨定向。此外，运动触发的表观基因组调控抑制硬骨素（SOST）表达，解除对低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）的抑制，维持Wnt通路活性，促进骨形成。
骨形态发生蛋白（BMP）信号通路和核因子κB受体激活因子（RANK）/RANKL/骨保护素（OPG）信号轴通过促进骨形成和调节骨代谢协同维持骨稳态。运动期间，BMPs通过Smad依赖性和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）通路协调BMSCs的分化。研究表明，5周跑台运动可增加骨钙素（OCN）和骨桥蛋白（OPN）的表达，激活BMP/Smad信号，刺激骨形成并增加骨矿物质密度（BMD）。RANK/RANKL/OPG信号轴精确控制骨吸收与骨形成之间的平衡。运动通过上调OPG表达并阻断RANK/RANKL相互作用来抑制骨吸收，从而保持骨量。作为诱饵受体，OPG竞争性结合RANKL并阻止破骨细胞分化。有证据表明，全身振动训练通过维持成骨标志物和降低RANKL表达来促进骨形成并抑制骨吸收，从而改善绝经后骨质疏松症女性的BMD。
2.1.1.2 运动对骨相关疾病的调节
运动是预防和治疗多种骨疾病的有效非药物干预手段，主要通过调节多种信号通路恢复骨代谢稳态。运动可缓解由Piezo1功能障碍引起的骨骼机械敏感性随龄下降，从而改善老年性和失用性骨质疏松症。尽管Piezo1激动剂可通过重新激活机械转导在骨质疏松模型中恢复骨量，但过度激活会导致Ca2+超载和软骨细胞凋亡。在绝经后骨质疏松症中，雌激素缺乏上调RANKL表达，而运动可增加骨密度并降低骨折风险。在老年性骨质疏松症中，耐力和抗阻训练通过改善线粒体生物发生和抑制氧化应激来减轻与年龄相关的骨丢失。此外，急性运动刺激骨骼肌分泌白细胞介素-6（IL-6），这可能通过促进骨修复过程中的M2巨噬细胞极化，从而营造促成骨微环境。运动诱导的骨骼肌释放鸢尾素可结合整合素αV/β5受体并增强骨细胞存活。总体而言，运动是多种骨疾病的基本非药物和个体化治疗策略。
2.1.2 运动对骨骼肌稳态的调节
2.1.2.1 运动调节骨骼肌稳态的分子机制
骨骼肌是代谢调节的主要部位，也是运动诱导适应的关键介质。运动通过多种机制维持骨骼肌稳态，其中线粒体调控最为核心。运动改善线粒体功能并降低活性氧（ROS）水平，从而缓解肌肉萎缩。运动迅速升高AMP/ATP比值以激活AMPK，并上调PGC-1α，进而调节线粒体生物发生和氧化型肌纤维转化。此外，AMPK/PGC-1α轴增强骨骼肌的有氧代谢能力和抗疲劳性，并通过改善胰岛素敏感性、促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位以及促进糖脂代谢，进一步支持骨骼肌健康。运动还增加骨骼肌中鸢尾素水平，增强肌细胞和脂肪细胞的代谢，改善线粒体含量和动力学，保护骨骼肌。运动有助于恢复衰老肌细胞中的apelin水平，通过促进线粒体生物发生、减少炎症和激活肌肉干细胞来保护骨骼肌。
除代谢调节外，运动还影响骨骼肌中的蛋白质周转。运动增强胰岛素样生长因子1（IGF-1），激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路，进而激活mTORC1。mTORC1的激活解除真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）对真核翻译起始因子4E（eIF4E）的抑制作用，促进核糖体生物发生和蛋白质合成，同时抑制叉头盒蛋白O（FoxO）依赖的萎缩相关泛素连接酶（如肌萎缩F-box蛋白（MAFbx）和肌肉环指蛋白-1（MuRF-1））的表达。适当的自噬对维持肌肉完整性和功能至关重要。AMPK通过激活UNC-51样自噬激活激酶1（ULK1）并拮抗mTORC1介导的ULK1抑制来支持该过程。在去卵巢大鼠中，8周游泳训练恢复了关键自噬调节因子（包括mTOR、ULK1、Beclin1和自噬相关蛋白7（ATG7）），并缓解了雌激素缺乏诱导的肌肉萎缩。
肌肉再生还依赖于卫星细胞，即骨骼肌的驻留干细胞。运动激活卫星细胞并上调成肌决定因子1（MyoD）和肌细胞生成素等生肌因子，促进卫星细胞分化、肌纤维融合和肌肉修复。运动还通过表观遗传调控改善卫星细胞微环境，包括甲基转移酶样3（Mettl3）介导的MyoD mRNA的N6-甲基腺苷修饰以及细胞外基质重塑。此外，骨骼肌作为内分泌器官，释放运动响应的肌因子，包括IL-6和肌生成抑制素（MSTN），以调节肌肉健康。IL-6与运动诱导的肌肉肥大、脂肪分解和骨骼肌葡萄糖摄取相关。总之，运动通过协调蛋白质代谢、卫星细胞介导的再生和肌因子信号来支持骨骼肌健康。
2.1.2.2 运动对骨骼肌相关疾病的调节
运动通过改善肌肉代谢、修复、炎症平衡和神经肌肉功能，对广泛的骨骼肌相关疾病有益。规律运动促进卫星细胞增殖和分化，支持肌纤维再生，减少肌肉萎缩。运动还改善线粒体功能和能量代谢，缓解肌营养不良症和肌少症等退行性疾病中的肌无力和肌消耗。在创伤性肌肉损伤中，适当的运动增强局部血流，加速炎症介质清除，支持胶原合成，促进功能恢复。对于与代谢紊乱或神经病变相关的肌肉并发症，运动改善炎症微环境和神经肌肉支配，从而减少肌痛、僵硬和运动功能障碍。通过增强抗氧化防御并限制氧化应激诱导的肌肉损伤，运动可能有助于减缓疾病进展并改善运动功能和生活质量。
2.1.3 肌肉与骨骼之间的双向串扰网络
肌肉和骨骼通过协调的串扰适应运动。运动诱导的含肌因子的肌肉来源外泌体作用于骨细胞，而骨来源因子则有助于调节肌肉稳态。它们共同形成一个动态平衡网络，维持肌肉骨骼健康。
2.1.3.1 运动诱导的骨骼肌外泌体在骨代谢调节中的作用
运动改变骨骼肌来源外泌体的分泌和功能。有氧和抗阻联合训练增加外泌体相关基因表达并促进外泌体释放。运动诱导的外泌体携带鸢尾素，鸢尾素结合整合素αV/β5，激活ERK1/2和p38 MAPK信号通路，通过激活转录因子4调节成骨因子表达，维持I型胶原合成，优化骨细胞能量代谢，并双向调节骨形成和骨吸收以维持骨骼稳态。运动还重塑外泌体微小RNA（miRNA）谱，以支持肌肉和骨骼的合成代谢反应。例如，富含miR-218和miR-27a-3p的外泌体增强成骨分化和骨形成。
2.1.3.2 骨因子的逆行调节
骨骼不仅作为结构器官，还作为内分泌组织，通过分泌骨因子影响骨骼肌，为骨-肌肉通讯提供重要基础。未羧化骨钙素（ucOCN）促进肌肉中葡萄糖和脂肪酸的利用，增强运动适应。骨来源IGF-1有助于肌肉质量和损伤后修复。运动还下调SOST以保持肌肉功能。骨吸收过程中过度释放的转化生长因子β（TGF-β）损害肌肉收缩性，而抑制TGF-β可改善肌力。通过连接蛋白43半通道释放的前列腺素E2（PGE2）促进肌生成。总之，这些骨来源因子调节肌肉代谢、生长和再生，凸显了骨骼在肌肉骨骼稳态中的内分泌作用。
2.1.3.3 运动的表观遗传协同调控
除分泌因子外，运动还通过表观遗传机制协调肌肉-骨骼相互作用。运动调节代谢中间体和细胞内乙酰辅酶A的水平，导致DNA甲基化和组蛋白乙酰化变化，从而驱动肌肉和骨骼重塑。在骨骼肌中，运动促进PGC-1α和丙酮酸脱氢酶激酶4等基因的低甲基化，并修饰组蛋白标记（包括组蛋白H3第36位赖氨酸乙酰化和第27位赖氨酸三甲基化），从而增强线粒体生物发生、纤维类型重塑和再生。运动产生的机械负荷下调DNA甲基转移酶表达，导致成骨基因启动子（如Runx2和Bmp2）的低甲基化和负调控因子SOST的超甲基化，有利于骨形成。运动还重塑外泌体miRNA谱和非编码RNA，以调节Wnt/β-连环蛋白和TGF-β信号等通路。总体而言，表观遗传机制为运动期间代谢和机械信号之间提供了重要联系。
2.1.4 运动对肌肉骨骼系统的潜在不良影响
适度运动改善骨密度和肌肉功能。然而，过度的高强度运动可能对肌肉骨骼系统产生不良影响。它诱导高氧化应激，损害骨骼，超出生理范围的机械负荷可导致骨微裂纹积累，易发生应力性骨折。过度运动还激活聚（ADP-核糖）聚合酶1并破坏蛋白质磷酸化稳态，导致肌肉功能障碍。此外，长时间高强度运动导致皮质醇持续升高，抑制免疫、卫星细胞激活和蛋白质合成，导致过度训练综合征。这些发现强调，遵循渐进、多样化训练方法的个体化运动方案是预防运动损伤的关键策略。
2.2 运动介导的心血管系统健康调节
心血管疾病（CVD）仍是全球死亡的主要原因，其全球负担持续增加。规律运动是降低CVD发病率和死亡率的安全有效的非药物策略。
2.2.1 运动对心脏健康的影响
2.2.1.1 运动诱导心脏保护的分子机制
运动通过若干保守信号通路促进生理性心脏重塑。在经典通路中，运动诱导的IGF-1激活心肌细胞中的PI3K/AKT信号，支持细胞生长、存活和抗凋亡。同时，运动上调神经调节蛋白-1（NRG1）表达。NRG1结合邻近心肌细胞上的成红细胞白血病病毒癌基因同源物B 3（ErbB3）/ErbB4受体，诱导ErbB2异二聚体形成，进一步激活PI3K/AKT通路，协调心肌细胞分化和肥大生长。在转录水平，C/EBPβ减少和CBP/p300相互作用转激活因子4（CITED4）表达增加有助于适应性心脏生长，并防止病理性重塑和心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤。运动抑制Hippo信号，使YAP核转位，抑制促凋亡和促纤维化信号，增强心肌细胞存活和增殖。此外，若干运动响应的非编码RNA，包括miR-222、miR-17-3p、心肌细胞增殖相关长链非编码RNA（CPhar）和运动相关心脏转录本1（ExACT1），也参与调节生理性肥大。
线粒体适应是运动诱导心脏保护的另一个关键组成部分。运动训练通过多种机制上调并激活PGC-1α，包括促进一氧化氮（NO）产生、增强Ca2+/钙调蛋白信号以激活CaMKs，以及刺激AMPK。作为线粒体生物发生和能量代谢的主调节因子，PGC-1α与核呼吸因子1（NRF1）和雌激素相关受体等转录因子协同，增强线粒体生物发生并减轻MI/R损伤。运动还通过促进PTEN诱导推定激酶1（PINK1）/Parkin介导的线粒体自噬，并平衡线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）介导的融合与动力相关蛋白1（Drp1）介导的分裂，来保持线粒体网络完整性。与此同时，适度运动诱导轻度氧化应激反应，激活核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化反应元件（ARE）信号，并增加内源性抗氧化防御，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）。值得注意的是，运动诱导的肠道微生物代谢物如3-羟基苯乙酸（3-HPA）和4-羟基苯甲酸（4-HBA）通过Nrf2依赖机制促进心脏保护。
2.2.1.2 运动对心脏疾病的调节
运动通过整合信号转导、抗氧化防御、能量代谢重塑和肠道菌群调节等多层面机制，对一系列心血管疾病发挥预防和治疗益处，包括心肌梗死、MI/R、糖尿病心肌病、心房颤动和心力衰竭。研究表明，运动激活PI3K/AKT信号通路并增强Nrf2介导的抗氧化反应，以恢复抗氧化能力并减轻压力超负荷诱导的心脏重塑。运动还通过PGC-1α、PPARα和PPARγ改善心脏能量代谢，有效缓解糖尿病心肌病并减轻急性心肌梗死。此外，运动可调节微生物群及相关代谢物，这可能有助于预防心肌梗死。临床上，规律运动改善冠心病患者的心肌灌注，减少缺血负荷，提高心绞痛阈值，增强心脏储备功能。因此，选择合适的运动方式、强度、频率和持续时间在预防和改善多种心脏疾病方面具有显著疗效。
2.2.2 运动对血管健康的影响
2.2.2.1 运动介导血管保护的分子机制
内皮功能障碍和动脉僵硬是CVD的主要促成因素。运动通过血流剪切应力激活eNOS/NO通路以改善内皮功能。运动诱导的去甲肾上腺素（NE）和血管内皮生长因子（VEGF）分别结合内皮细胞上的β3-肾上腺素能受体和VEGFRs，激活PI3K/AKT/eNOS/NO信号，调节冠状动脉血管生成。运动还上调心脏缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）和PGC-1α以产生VEGF，通过PI3K/AKT通路促进内皮细胞存活、增殖和迁移，从而增强血管生成。此外，运动诱导的肌因子，包括IL-6、鸢尾素和卵泡抑素样蛋白1（FSTL1），支持内皮功能和血管生成。在AMPK信号方面，运动激活的AMPK抑制核因子κB（NF-κB），增强eNOS磷酸化，减少黏附分子（血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、细胞间黏附分子1）的表达，抑制单核细胞黏附和内皮下迁移。AMPK还激活Beclin-1和微管相关蛋白1轻链3（LC3）以促进泡沫细胞的自噬清除和线粒体更新，同时抑制mTOR信号以增强自噬，促进斑块消退。此外，AMPK减少晚期糖基化终产物的积累，维持端粒稳态，激活共济失调毛细血管扩张突变（ATM）介导的DNA修复通路，并上调Nrf2抗氧化信号，延缓血管衰老。
2.2.2.2 运动对血管相关疾病的调节
运动诱导内皮细胞和线粒体的选择性自噬，有助于维持血管稳态，并可能促进动脉粥样硬化斑块消退。运动还激活AMPK和eNOS信号，产生类似于缺血预适应的心脏保护效应，增加对MI/R的抵抗力。与此同时，Nrf2激活减少氧化应激、炎症小体活性和促炎细胞因子产生。总之，这些适应改善血管功能并减缓CVD的进展。
2.2.3 运动对心血管系统的潜在不良影响
适度运动有益于心血管健康，但长时间耐力运动存在潜在风险。长期高强度耐力训练增加早发性心房颤动的风险，尤其是在男性运动员中。一些研究还报道，终身耐力运动员的冠状动脉钙化和斑块负荷高于久坐个体。慢性极端运动可导致“运动员心脏”，尽管早期是生理性的，但可能为未来不良事件提供病理基础。因此，运动处方应个体化，以平衡获益与风险。
2.3 神经系统：可塑性与防御机制
运动通过从分子通路到神经网络的多个层面调节使大脑受益，诱导大脑结构和功能的适应性变化。
2.3.1 神经营养因子信号与神经发生
运动对神经系统产生急性和长期效应。急性期，运动增加内啡肽、多巴胺、NE和血清素，同时降低运动后恢复期间的皮质醇，从而帮助缓解压力并改善情绪。通过规律练习，运动可促进大脑结构和功能重塑。运动与脑源性神经营养因子（BDNF）表达增加相关，BDNF支持神经元存活、突触可塑性、海马神经发生，并促进学习和记忆过程。神经影像学研究进一步表明，长期运动与更大的海马灰质体积、增加的前额叶皮层厚度和连接性以及改善的白质完整性相关。这些变化可能加强大规模脑网络，包括默认模式和执行控制网络，从而支持执行控制和工作记忆等认知功能。
运动诱导的因子包括蛋白质或肽类（如BDNF和鸢尾素）、代谢物（如乳酸-苯丙氨酸结合物（Lac-Phe））以及EVs。尽管其中许多由收缩的骨骼肌分泌，常被称为肌因子，但它们也可能来源于脂肪组织、肝脏和大脑。这些因子通过多种机制支持神经可塑性和神经保护。BDNF是研究最充分的介质之一，运动后海马和皮层中BDNF增加。通过结合原肌球蛋白受体激酶B（TrkB），BDNF激活MAPK、PI3K/AKT和磷脂酶Cγ（PLCγ）信号，从而促进突触可塑性（尤其是长时程增强（LTP））、神经发生和神经元存活。运动还增加骨骼肌中纤连蛋白III型结构域包含蛋白5（FNDC5）的表达，其裂解的胞外结构域以鸢尾素形式释放。循环鸢尾素促进白色脂肪组织（WAT）褐变并改善全身能量代谢，临床前研究表明它可能穿过血脑屏障（BBB），增加BDNF表达，并通过信号转导和转录激活因子6（STAT6）相关信号促进抗炎性小胶质细胞状态，这可能有助于预防术后认知功能障碍。运动还改变循环EVs的丰度和货物，包括神经活性miRNAs和蛋白质。这些EVs可被神经元、星形胶质细胞和其他神经细胞摄取，调节基因表达，抗炎或神经营养性miRNAs（如miR-17/20a-5p）可能参与其神经保护作用。此外，运动可增强星形胶质细胞-神经元代谢偶联（如乳酸穿梭），有助于神经元能量支持和突触可塑性。
2.3.2 对主要神经系统疾病的神经保护作用
基于这些神经可塑性机制，运动还对主要神经系统疾病提供保护，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和脑血管意外（CVA/卒中），这三种疾病以不可逆神经元损伤为特征。作为非药物策略，运动可能通过多靶点作用针对这些疾病的核心病理发挥神经保护作用。
AD的核心病理是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和由过度磷酸化Tau蛋白形成的细胞内神经原纤维缠结（NFTs）。临床前研究表明，运动增加胰岛素降解酶和脑啡肽酶表达，并增强小胶质细胞介导的Aβ清除。此外，运动与激活PI3K/AKT和BDNF/TrkB信号以抑制糖原合酶激酶3β（GSK3β）并减少Tau过度磷酸化相关。
PD的特征是黑质多巴胺能神经元变性和异常α-突触核蛋白聚集。运动可能通过支持残余多巴胺能信号、促进自噬以减少α-突触核蛋白聚集，以及增加胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和BDNF的表达来发挥神经保护作用。运动还通过抗炎和神经营养机制缓解抑郁和焦虑等非运动症状。
卒中定义为由脑血管闭塞（缺血性）或破裂（出血性）引起的脑损伤。临床前研究表明，运动促进VEGF相关血管生成，改善缺血半暗带的血液供应，并增加BDNF水平以支持突触发生、轴突萌芽和功能性脑重组。动物研究进一步表明，卒中急性期后的中等强度耐力训练与VEGFR2表达增加和梗死体积减少相关。
2.3.3 运动神经生物学的机制与转化挑战
尽管人们对运动诱导的神经适应兴趣日益增加，但仍存在若干关键挑战。急性运动效应的持续时间、个体间变异以及BDNF的量效关系仍不清楚，运动对神经炎症的影响取决于强度、时机和神经免疫状态。调节Aβ/tau病理的最佳运动参数、对PD疾病进展和非运动症状的长期影响，以及卒中后干预的时机均需阐明。鉴于个体间的显著差异，未来研究应整合神经影像学、生物标志物、纵向设计和系统生物学方法，以阐明不同运动方式如何调节BDNF网络和神经可塑性。然而，目前大部分机制证据仍来自临床前模型，需要更强的人体因果验证。
2.4 代谢与免疫系统：全身性分子串扰
代谢和免疫系统双向通讯以维持机体稳态。运动通过协调能量代谢、免疫信号和肌因子释放来重塑这一网络。
2.4.1 运动诱导的肌因子与代谢介质
运动的生理反应源于对能量需求和机械应力的感知。肌肉收缩期间，AMP/ATP比值升高激活AMPK，而机械刺激则参与mTOR等调节代谢和合成代谢适应的通路。规律运动还重塑肠道微生物群及其代谢物，将运动信号扩展到肌肉骨骼系统之外。收缩的骨骼肌释放多种肌因子，这些肌因子促成运动的全身效应。其中，鸢尾素与脂肪组织的产热重塑相关，尽管其在人类中的生理相关性仍不确定。其他肌因子，包括BDNF、IL-15和成纤维细胞生长因子21（FGF21），参与调节神经可塑性、免疫功能和代谢稳态。IL-6表现出特别依赖背景的效应。急性运动诱导的肌肉来源IL-6通过经典信号通路促成代谢和免疫调节适应，而慢性升高的免疫来源IL-6通过反式信号促进炎症。这种双重作用使IL-6处于运动、免疫和代谢的交界面。
运动还改变全身代谢环境，调节多种循环代谢物。乳酸作为剂量依赖性信号分子，生理性乳酸升高可能支持免疫调节，包括Treg功能和M2样巨噬细胞极化，部分通过G蛋白偶联受体81（GPR81）信号和组蛋白乳酸化实现，而过量乳酸可通过细胞外酸化和代谢应激抑制免疫，尤其是在肿瘤微环境中。此外，运动期间肝脏产生的酮体（如β-羟基丁酸）抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体，发挥抗炎作用。
2.4.2 运动-微生物群相互作用与肠-脑轴
除宿主来源代谢物外，运动还影响参与全身免疫代谢调节的微生物群来源信号。肠道微生物群日益被认为是免疫代谢调节的重要介质。规律运动调节微生物组成和功能，增加产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌丰度。SCFAs，尤其是丁酸盐，增强肠道屏障，减少脂多糖（LPS）易位，降低全身炎症。运动还通过肠-脑轴影响神经系统功能，肠道微生物代谢物可影响神经炎症和神经可塑性。这些微生物群介导的效应进一步扩展了运动对全身健康的调节范围。
