《MedComm》：Patent Foramen Ovale: Epidemiology, Risk Factors, Pathophysiology, Clinical Features, Diagnosis, and Management
卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）是一种高度流行的心脏异常，影响全球约25%的人口。尽管PFO可能被偶然发现并终生无症状，但它也可以作为反常栓塞或血管活性物质的通道，并与神经系统疾病相关，包括隐源性卒中（cryptogenic stroke, CS）、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）、偏头痛、癫痫，以及系统性栓塞、低氧性疾病和减压病，尤其是在具有高风险解剖结构或传统心血管危险因素的个体中。然而，在当前的临床实践中，准确识别致病性PFO仍然是一个挑战，PFO封堵的适应症、时机和长期安全性仍存在争议。在本综述中，研究人员总结了PFO的流行病学、危险因素、病理生理机制、临床表现、诊断策略和处理，特别强调了风险分层、新兴影像学工具、新型封堵装置、手术相关并发症以及封堵在特殊人群中的应用。此外，研究人员重点关注了关于何时及哪些患者可能从PFO干预中获益的当前证据，以及术后并发症的监测。总体而言，本综述为PFO的处理提供了当前发现和未来前景的全面概览。
1 引言：PFO是最常见的先天性心脏异常之一，源于出生后原发隔与继发隔未融合。约25%的人群存在PFO，多无症状，但可通过反常栓塞导致隐源性卒中（CS）等。自1877年首次报道致死性矛盾栓塞，至1988年证实PFO与CS关联，经导管封堵术已成为PFO相关卒中二级预防的重要策略。目前挑战在于从偶然发现中识别致病性PFO，并明确特殊人群及术后长期管理。
2 流行病学：PFO在成人中患病率约25%，存在种族差异，如日本人群12.5%，埃及人群16.3%。PFO平均直径4.9mm，通常无血流动力学意义。PFO与缺血性卒中相关，约占所有缺血性卒中的5%，在年轻卒中患者中可达10%。约38%的CS患者可能存在致病性PFO。
3 危险因素：PFO的危险因素主要基于高风险解剖特征，包括房间隔膨出瘤（ASA）、大右向左分流（RLS）、长隧道、宽大PFO、Chiari网和Eustachian瓣等。这些特征增加反常栓塞风险。此外，年轻、低心血管疾病负担及特定临床特征也影响PFO的致病性。
3.1 ASA和大RLS：ASA在普通人群中的患病率为2.2%，约83%的ASA患者合并PFO。ASA和大RLS是CS和卒中复发的独立危险因素，二者并存时PFO封堵获益最大。
3.2 PFO大小：PFO直径较大与卒中风险相关，一项研究显示卒中患者PFO直径显著大于无卒中者（2.54mm对1.98mm），但部分研究未发现独立关联，结果存在争议。
3.3 PFO隧道长度：长隧道（≥12mm）与CS风险独立相关，其与左漏斗形形态及多个左房出口共同构成高风险特征，但部分研究未重复此结果。
3.4 Chiari网和Eustachian瓣：这些胚胎残留结构在PFO相关卒中患者中常见，可能促进血栓形成或改变血流方向，增加反常栓塞风险。一项荟萃分析显示二者合并患病率在PFO相关卒中中达50%。
3.5 CS的其他危险因素：非传统因素如偏头痛（尤其先兆偏头痛）在女性中贡献大，心电图crochetage R波可能提示大RLS，左心房应变受损亦是CS的预测指标。触发因素如流感样疾病、发热、剧烈运动可能使无症状PFO转变为致病性。
4 病理生理学：PFO相关卒中的主要机制是反常栓塞，即静脉系统血栓通过PFO进入动脉系统。此外，PFO隧道内原位血栓形成也被证实，光学相干断层扫描（OCT）发现卒中患者原位血栓发生率高达83.7%。右心房原位血栓亦可成为栓塞来源。
4.1 遗传易感性：PFO具有遗传倾向。全基因组关联研究发现多个风险位点，如rs1227675732等，以及致病基因突变（如NKX2-5），可能为将来治疗提供靶点。
4.2 反常栓塞与原位血栓：深静脉血栓（DVT）是常见栓子来源，经食管超声（TEE）可观察到跨越PFO的血栓。OCT证实PFO隧道内原位血栓与卒中风险强相关。
4.3 其他发病机制：口腔微生物组失调与高风险PFO可能共同参与CS发生；内皮功能障碍指标（如血清5-羟色胺）在PFO相关CS中升高。异常心房结构和循环生物标志物可能促进血栓形成。
5 临床特征：PFO通常无症状，但可表现为脑部、系统性栓塞及低氧相关疾病。
5.1 PFO与缺血性脑疾病：脑是PFO最常受累器官。CS约占急性缺血性卒中的四分之一，年轻CS患者中PFO检出率近50%。
5.1.1 PFO与缺血性卒中：PFO与CS强相关，高加索人群中约60%年轻成人CS可归因于PFO。致病性PFO在CS中的比例约为38%，而偶发性PFO为13%。低半乳糖凝集素和骨保护素水平及甘油三酯葡萄糖（TyG）指数可能作为PFO相关卒中的生物标志物。
5.1.2 PFO与偏头痛：偏头痛患者PFO患病率为40-60%，先兆偏头痛关联更强。分级RLS与偏头痛严重程度呈剂量-效应关系。机制包括血管活性物质绕过肺滤过及微栓塞触发皮层扩散抑制。封堵后偏头痛改善可能与5-羟色胺和谷胱甘肽代谢调节有关。但直接因果证据不足，不推荐常规筛查。
5.1.3 PFO与癫痫：PFO患者癫痫发病率高于房间隔缺损患者，封堵可降低癫痫风险并改善发作频率。母体免疫激活可能通过Hippo信号通路共同影响神经和心脏发育，增加两者共病风险。
5.2 PFO与系统性栓塞：反常栓塞亦可累及冠状动脉、视网膜、内脏及外周动脉，但较CS少见。
5.2.1 冠状动脉栓塞与心肌梗死：PFO是冠心病患者主要不良心血管事件（MACE）的独立预测因素，亦可通过反常栓塞导致非阻塞性冠脉心肌梗死。
5.2.2 PFO与急性肺栓塞：肺栓塞（PE）患者中PFO患病率达36.7%，合并PFO的PE患者缺血性卒中和死亡风险增高，但院内死亡率研究结果不一致。顽固性低氧时应怀疑PFO。
5.2.3 PFO与其他动脉闭塞：PFO相关反常栓塞可导致视网膜动脉闭塞（RAO）、脾梗死、肠系膜动脉闭塞及急性肢体缺血。年轻患者出现不明原因动脉闭塞时应考虑PFO。
5.3 PFO与减压病：PFO可使潜水时静脉气泡绕过肺过滤进入动脉循环，增加减压病（DCS）风险。专业指南建议对高风险潜水者选择性筛查RLS，不推荐仅为预防DCS而常规封堵PFO。
5.4 PFO与低氧性疾病：PFO所致低氧血症罕见，但可加重某些疾病。
5.4.1 PFO与体位性低氧血症综合征（POS）：POS患者常合并PFO，封堵后血氧饱和度显著改善，SCAI指南推荐对选择的POS患者进行封堵。
5.4.2 PFO与慢性阻塞性肺疾病（COPD）：荟萃分析显示COPD患者PFO风险约为对照组3倍，合并PFO者氧饱和度更低、肺动脉压更高，但尚无证据支持封堵获益。
5.4.3 PFO与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）：OSA患者PFO患病率较高（47.1% vs 26.0%），PFO加重中重度OSA间歇性低氧，但对照研究结果不一致，封堵能否获益仍不明确。
5.4.4 其他情况下的低氧血症：PFO增加急性高山病（AMS）风险，并可能与囊性纤维化患者低氧相关。合并右心衰竭时，PFO可导致难治性低氧，封堵后可改善。
6 诊断：PFO筛查推荐用于60岁以下不明原因卒中、TIA、心肌梗死或系统性栓塞患者，以及特定类型DCS和不明原因低氧综合征。
6.1 对比经颅多普勒超声（cTCD）：cTCD无创、敏感度高（0.91），与TEE一致性达91.5%，但特异性较低且不能区分心内/心外分流。改良Valsalva吹气装置和机器人辅助TCD可提高检测敏感性。
6.2 经胸超声心动图（TTE/cTTE）：cTTE特异性高（94%）但敏感性有限（80%）。使用50%葡萄糖对比剂或股静脉注射可改善微泡显示，但敏感性无显著差异。
6.3 经食管超声心动图（TEE/cTEE）：TEE是诊断PFO的金标准，可清晰显示房间隔解剖，但为侵入性操作。多切面联合可提高准确性，假阴性时可行经导管探查。
6.4 三维TEE（3D TEE）：3D TEE可优化PFO形态显示，提高检测率，并辅助测量隧道尺寸以选择封堵器。
6.5 心脏磁共振和CT血管造影：心脏MRI对PFO检出率低于TEE（29.3% vs 53.7%）；心脏CTA敏感性85.3%、特异性71.4%，可作为备选或补充手段。
6.6 心内超声心动图（ICE）：ICE可引导封堵并选择器件尺寸，无需全麻，住院费用较低，但需额外血管通路并存在学习曲线。
7 处理：PFO处理需综合评估病因相关性，采用个体化策略。
7.1 经导管封堵PFO：主要适用于PFO相关卒中二级预防，不推荐用于一级预防。
7.1.1 CS患者的PFO封堵：评估PFO-卒中因果关系常用RoPE评分和PASCAL分级。治疗决策依靠多学科团队。三个RCT（CLOSE、RESPECT、REDUCE）证实封堵优于单纯药物治疗，长期随访（最长20年）显示复发率极低，但患者仍高于一般人群。封堵时机可在卒中后6个月内考虑，但延迟封堵未显示明显劣势。
7.1.2 偏头痛患者的PFO封堵：既往RCT（MIST、PRIMA、PREMIUM）未达到主要终点，但事后分析及观察研究提示特定患者（先兆偏头痛、大RLS、高HIT-6评分）可能获益。目前不推荐常规封堵，但可作为选择性治疗。
7.1.3 系统性栓塞患者的PFO封堵：排除其他栓塞病因后，可考虑封堵PFO，但证据主要来自病例报告。
7.1.4 封堵后抗栓策略：推荐术后1-6个月双联抗血小板（DAPT），之后长期单药至少5年。然而最佳疗程未定，需在缺血风险与出血风险间平衡，女性出血风险更高。
7.2 封堵器新进展：传统金属封堵器含镍，可能引起镍过敏和装置相关症状。可生物降解封堵器促进内皮化并避免永久植入，6个月有效封堵率与镍钛合金无差异，24个月完全降解。经导管缝合系统避免残留植入物，无AF报道，但残余分流发生率约12.9%。4D打印可降解封堵器和冷冻消融封堵PFO仍在探索阶段。
7.3 特殊人群的PFO处理：老年患者（>60岁）中PFO封堵可降低复发卒中，与年轻人安全性相似，但证据多为回顾性。儿童患者可考虑封堵以预防卒中复发和改善偏头痛，但缺乏RCT。妊娠期PFO相关卒中首选抗凝，封堵通常推迟至产后。运动员封堵后出血风险不增加。
7.4 封堵后需处理的问题：心律失常是常见并发症，以心房颤动（AF）为主，多发生在术后1个月内，总体发生率1.4-6.6%。年龄、男性、左盘直径可能是危险因素。大多数AF为一过性，但需监测。残余分流发生率20-25%，增加卒中复发风险，但多在6-12个月内自发消退，持续大分流者可再次介入。
8 结论与展望：PFO是一种普遍且异质性较高的心脏异常。反常栓塞和原位血栓是主要机制。PFO封堵作为CS二级预防已获证据支持，但与其他疾病的因果关系仍存争议。未来需通过高质量研究在不同疾病、新装置和特殊人群中验证，从而实现精准识别和个体化治疗。
