综述：麦角硫因：生物合成、分子机制、生理功能及其在疾病中的作用

《MedComm》：Ergothioneine: Biosynthesis, Molecular Mechanisms, Physiological Function, and Role in Disease

　　

麦角硫因（Ergothioneine, EGT）是一种来源于饮食的含硫组氨酸衍生物，具有抗氧化、抗炎和细胞保护特性。在人体中，其吸收、组织分布和长期滞留主要由有机阳离子转运蛋白OCTN1介导，这可能有助于解释其在代谢活跃且易受应激的组织中积累的原因。越来越多的实验和临床证据将EGT与神经退行性、心血管、代谢、炎症及年龄相关疾病联系起来，尽管其治疗价值仍需更大规模、更长期的临床研究来确认。本综述总结了EGT的生理功能、其依赖OCTN1的转运和组织分布，以及它可能调节氧化应激、炎症、线粒体功能和细胞衰老的分子机制。特别关注了OCTN1/EGT轴在衰老和肿瘤生物学中的双重作用。此外，我们简要讨论了当前的生物合成和生物制造策略，作为获取高纯度EGT用于机制、临床前和转化研究的实用工具。通过将生产策略置于生物医学研究需求的背景下，本综述旨在提供一份以医学为导向的EGT生物学及其潜在转化应用概述。

2 生理功能及其在疾病中的作用

EGT展现出强大的抗氧化特性，并在细胞稳态和疾病状态调节中发挥重要作用。本节总结了EGT在生理和病理条件下的主要生物学作用。首先描述了其依赖OCTN1的转运、组织滞留和细胞保护机制，然后讨论了这些过程如何促进疾病调节和临床转化。

2.1 生理功能、转运动力学和细胞保护机制

EGT的特征是在组氨酸咪唑环的2位连接一个硫原子和一个三甲基化的氨基。这种独特的分子结构使EGT在生理pH下主要以硫酮互变异构体形式存在，从而赋予其相对于传统硫醇更强的稳定性和抗氧化性。哺乳动物缺乏必要的生物合成机制，只能从饮食中获取EGT，主要来源是真菌和特定细菌。其膳食来源和显著的组织滞留性导致一些作者将EGT描述为潜在的“应激维生素”，尽管这一概念仍需进一步的临床验证。

OCTN1由SLC22A4基因编码，是负责EGT肠道摄取、组织分布和肾脏滞留的主要转运蛋白。OCTN1在肠上皮中高表达，因其显著的底物亲和力而实现高效摄取。此外，它还促进肾脏重吸收，减少尿液排泄，使EGT成为一种“被强烈保留”的化合物。该转运过程是钠依赖性和电致性的，其动力学受膜电位和细胞外pH调节。响应于细胞应激源，OCTN1的表达会上调，增加EGT的内流以满足升高的需求。这种转运模式有助于解释为什么EGT富集在肝脏、肾脏、脾脏、眼晶状体、大脑和红细胞等高代谢活性或高氧化负荷的组织中。

EGT的主要生理功能是其多方面的细胞保护能力，这得益于其强大的抗氧化功效。EGT直接淬灭广泛的活性氧/氮物种（ROS/RNS），特别是内源性抗氧化剂如谷胱甘肽难以有效清除的羟基自由基（·OH）、次氯酸（HOCl）和过氧亚硝酸盐（ONOO^-）。这种中和作用通过氧化应激途径进行，EGT的硫酮部分加速电子转移而不产生有害副产物。除了直接清除，EGT还能螯合二价金属离子，有效阻止芬顿反应催化的ROS生成，并限制金属介导的核酸损伤。

EGT还通过间接方式协调细胞应激反应。通过激活Nrf2通路，它诱导血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）等细胞保护基因的转录，从而增强对氧化应激的防御。此外，EGT调节去乙酰化酶（SIRT1/SIRT6）和多聚ADP核糖聚合酶（PARP）的活性，以维持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）稳态和线粒体ROS水平。它同时抑制核因子κB（NF-κB）通路以减少促炎细胞因子的表达并改善免疫介导的炎症。最后，通过保护包括线粒体基因组、多肽和脂质双层在内的亚细胞区室免受氧化损伤，EGT维护了细胞结构，这种保护作用增强了线粒体生物能学，这是代谢平衡和机体长寿的关键因素。

2.2 EGT在疾病中的治疗应用

这些细胞保护特性促使人们对EGT在慢性和年龄相关疾病中进行研究。通过参与包括Nrf2诱导和ROS缓解等通路，EGT靶向了基本的病因机制。

2.2.1 神经退行性疾病

EGT在神经退行性疾病模型中得到了最广泛的研究，部分原因是OCTN1可能支持其穿过血脑屏障并在脆弱脑区积累。老年人群中，血浆EGT浓度降低与轻度认知障碍（MCI）、痴呆和认知衰弱风险增加呈负相关。机制上，EGT通过抗氧化机制减弱兴奋毒性级联反应和异常蛋白质寡聚化，从而保护线粒体完整性并限制神经元凋亡。它增强Nrf2/HO-1轴以减轻阿尔茨海默病和帕金森病模型中的氧化负担，同时抑制NF-κB以减少小胶质细胞过度活化和细胞因子产生。在认知衰弱的背景下，EGT的免疫调节能力增强了脑源性神经营养因子（BDNF）的表达并改善了不对称二甲基精氨酸（ADMA）诱导的内皮功能障碍。一些研究还表明，EGT可能影响SIRT1/SIRT6相关通路、胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性，尽管这些机制需要在不同疾病模型中得到进一步证实。临床前研究表明，EGT可减轻衰老神经元中的线粒体异常，强调了其对神经退行性疾病的预防效用。

2.2.2 心血管疾病

EGT通过对抗内皮功能障碍提供血管保护，这是动脉粥样硬化的关键早期事件，其机制包括抑制低密度脂蛋白（LDL）过氧化和保护内皮免受ROS损伤。斯堪的纳维亚人群的前瞻性队列分析证实，升高的循环EGT水平独立地降低了心血管疾病（CVD）发病率和死亡率，尤其是冠状动脉疾病。通过金属螯合和过氧亚硝酸盐中和，EGT抑制NF-κB级联反应以减少促炎细胞因子分泌并增强血管稳态。它进一步调节线粒体生物能学以避免缺血再灌注损伤（IRI），特别是在急性心肌梗死中，通过稳定呼吸链复合物I和减弱ROS诱导的凋亡。在血管衰老的背景下，EGT的抗衰老特性通过诱导SIRT6减轻端粒侵蚀和细胞复制性耗竭，可能缓解高血压和脑血管并发症。最近的研究进一步证明了EGT改善代谢性CVD合并症的能力，包括减少氧化三甲胺（TMAO），一种微生物群衍生的致动脉粥样硬化因子。

2.2.3 代谢性疾病

在以慢性炎症和氧化应激为特征的2型糖尿病（T2DM）和肥胖症中，EGT通过Nrf2协调和ROS解毒保护胰腺β细胞免受细胞因子触发的凋亡。它通过SIRT1/NF-κB轴限制脂质过氧化和肝脏炎症反应，从而减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。这种保护涉及特定机制，包括NLRP3炎症小体抑制和星状细胞中转化生长因子-β1（TGF-β1）信号的阻断。此外，SLC22A4基因的多态性与EGT缺乏导致炎症性肠病（IBD）易感性增加有关。在这种情况下，补充EGT可通过NLRP3调节恢复肠道屏障完整性并抑制白细胞介素-1β（IL-1β）/白细胞介素-18（IL-18）的产生。在糖尿病条件下，EGT通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和叉头框蛋白O（FOXO）通路增强胰岛素敏感性，从而减轻高血糖引起的内皮功能障碍。此外，在与肥胖相关的并发症中，EGT的铁螯合能力可防止脂肪组织铁超载，从而减轻代谢性炎症。

2.2.4 血液学及其他疾病

EGT在红细胞中的富集赋予了对氧化性溶血的抵抗力，保持了血红蛋白的功能和膜的稳定性。在溶血性贫血（特别是镰状细胞病）以及离体血液保存过程中，EGT通过抗氧化机制减少了细胞损失。此外，EGT通过线粒体途径（包括受体相互作用蛋白激酶1/3/混合谱系激酶结构域样蛋白（RIPK1/RIPK3/MLKL）信号）引发肿瘤细胞的坏死性凋亡，并通过ROS稳态重塑肿瘤微环境，显示出抗肿瘤潜力。其抗衰老特性涉及对胰岛素/IGF-1信号（IIS）和mTOR通路的调节，通过对抗线粒体功能障碍和衰老来延长健康寿命。在超越MASLD的肝脏病理学（特别是IRI）中，EGT的细胞保护作用涉及Wnt5a信号的减弱和抗凋亡效应。

2.3 EGT的临床前动物模型和人体临床证据

在啮齿动物和无脊椎动物模型中的研究为EGT的药理作用提供了机制线索。通过使用滴定剂量以达到治疗性组织浓度，这些研究报告了在几种疾病模型中的保护效果，尽管剂量、途径、模型系统和结果指标的差异限制了直接比较。一致参与的关键信号通路，特别是用于缓解氧化应激的Nrf2激活和用于抗炎作用的NF-κB/Toll样受体4（TLR4）抑制，支撑了这些观察到的益处。在神经退行性疾病模型中，EGT针对蛋白质错误折叠、聚集和神经元损失提供保护。在淀粉样蛋白-β（Aβ）诱导的阿尔茨海默病范式中，口服5-10 mg/kg EGT显著减轻了海马Aβ斑块负担并降低了氧化应激标志物，包括脂质过氧化。这种干预主要通过上调Nrf2/HO-1轴恢复了脑葡萄糖代谢并改善了认知缺陷。同样，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的帕金森病模型中，EGT通过稳定线粒体呼吸和通过NF-κB抑制限制小胶质细胞活化来保护多巴胺能神经元。除了神经退行性疾病，EGT在应激相关范式中通过调节肠脑轴来缓解快速眼动睡眠障碍和抑郁样行为，表现为BDNF水平升高。此外，在健康小鼠中，它通过原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）/mTOR通路激活促进了认知增强。

在心血管和代谢疾病方面，EGT表现出明显的血管保护和器官保护特性。在阿霉素诱导的心脏毒性模型中，EGT有效螯合Fe²⁺并减少ROS产生以保护心脏功能，且不影响化疗疗效。在IRI模型中出现了类似的保护效果，EGT稳定了线粒体复合物I活性并通过Wnt5a/NF-κB抑制抑制了炎症信号。在代谢方面，特别是在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，EGT激活Nrf2以通过抑制NLRP3炎症小体活性和脂质过氧化来减轻肾和肝纤维化。此外，在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，肝脏EGT积累作为一种适应性防御反应，与组织胆固醇和铁水平相关。

将其治疗范围扩展到全身性病理，EGT展示了多功能的细胞保护能力。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎中，它下调TLR4/髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）/NF-κB级联反应以恢复肠道屏障完整性并降低髓过氧化物酶（MPO）活性。类似地，在脂多糖（LPS）诱导的急性肺损伤中，EGT通过抑制TGF-β/Smad/Snail通路抑制上皮间充质转化（EMT）。在顺铂诱导的神经病变和生殖毒性模型中，EGT上调热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90AA1）并恢复抗氧化酶活性，也观察到特定益处。此外，EGT延长了果蝇和小鼠模型的寿命，可能是通过调节胆碱能神经传递和脂肪酸β-氧化实现的。其他应用包括改善子痫前期模型中的胎儿结局和预防胱氨酸尿症模型中的肾结石形成。

基于描绘EGT机制多功能性的广泛临床前证据，研究已日益向人体验证推进。早期阶段研究，主要是样本量适中的I/II期试验，集中在评估10-30 mg/天剂量下EGT的安全性和口服生物利用度。一项针对患有MCI的老年人的初步随机双盲安慰剂对照试验报告了良好的耐受性和认知益处的探索性信号。这些结果显示临床指标无变化，包括血细胞计数、肾功能或肝功能。该试验还展示出认知获益的探索性趋势，特别是在雷伊听觉词语学习测试中表现出的改善记忆和学习能力，以及血浆神经丝轻链水平的稳定，表明神经元损伤的潜在减缓。其他已完成的对认知、情绪、睡眠、皮肤健康和免疫反应的试验同样肯定了耐受性，尽管详细的疗效结果大多仍未发表。

2.4 OCTN1转运蛋白的关键作用及其对衰老和肿瘤的影响

虽然EGT的系统性效应通常从抗氧化和抗炎活性角度讨论，但这些效应高度依赖于OCTN1介导的摄取和组织滞留。因此，OCTN1提供了饮食EGT摄入、细胞内积累和组织特异性生物活性之间的机制联系。

2.4.1 OCTN1转运蛋白的生理功能和动力学机制

饮食来源EGT的生物学利用和组织滞留独特地依赖于OCTN1，这是一种由SLC22A4基因编码的多特异性多跨膜蛋白。作为一种高度特化的钠依赖性共转运体，OCTN1对EGT表现出极高的底物亲和力，使其区别于其他生理性肉碱和常规有机阳离子。由于人类和高等哺乳动物缺乏内源性合成EGT所需的酶途径，该化合物的整个基础系统性分布依赖于OCTN1介导的从肠腔到血液循环的主动运输，随后被靶向摄取到外周器官。动力学和亚细胞定位研究表明，OCTN1不仅定位于质膜，而且选择性地促进EGT进入极易受代谢应激影响的区室，最值得注意的是迁移到线粒体基质和以高呼吸活性为特征的局部细胞生态位。通过介导EGT的摄取和肾脏滞留，OCTN1有助于EGT在哺乳动物组织中的长生物学持久性。这种依赖于转运蛋白的滞留很可能对于归因于EGT的细胞保护作用至关重要。

2.4.2 OCTN1在衰老和神经退行性疾病中的战略影响

OCTN1在EGT摄取中的作用与衰老尤为相关，因为此时氧化应激、线粒体功能障碍和慢性炎症逐渐加剧。根据经典的自由基衰老理论，ROS进行性的、时间依赖性的积累驱动了线粒体衰老、基因组不稳定性和不可逆的大分子损伤。在健康的终末分化组织中，特别是在中枢神经系统内，血脑屏障和神经元膜上稳健的OCTN1表达允许EGT持续流入以维持细胞氧化还原稳态并减轻神经炎症。然而，大规模人类临床队列和流行病学数据显示，系统性EGT水平，以及OCTN1摄取通路的功能能力或表达，随年龄增长显著下降。这种生理性下降与MCI的发作以及帕金森病的加速临床病理密切相关。当OCTN1介导的转运轴在结构或表达上受损时，OCTN1活性降低可能会限制细胞内EGT的可利用性并削弱EGT相关的抗氧化或抗炎反应。相反，当OCTN1轴保持完全功能时，输入的EGT成功促进上游细胞保护，抑制衰老相关分泌表型（SASP）的分泌，并可能有助于延缓神经和内皮细胞中应激诱导的衰老。

2.4.3 肿瘤微环境中OCTN1的病理性颠覆

然而，尽管通过OCTN1进行的EGT靶向积累在健康衰老组织中作为维持基因组稳定性和防止细胞衰老的关键防御机制，但在肿瘤中，相同的转运蛋白依赖性细胞保护机制可能产生不同的后果。肿瘤微环境中的恶性细胞经历快速、不受控制的增殖，这个过程由于线粒体能量改变和缺氧而内在产生细胞毒性水平的代谢性ROS。为了在这种敌对的、自身诱导的氧化应激中生存而不触发凋亡，某些谱系的癌细胞选择性上调SLC22A4基因的表达，过表达OCTN1以增加OCTN1介导的EGT摄取。通过利用EGT高度稳定的硫酮结构进行直接自由基清除，并利用其二价金属离子螯合能力抑制芬顿介导的羟基自由基生成，过表达的OCTN1转运蛋白可能增强肿瘤细胞的抗氧化能力。这种局部的EGT过度积累保护恶性肿瘤团块免受氧化应激诱导的细胞死亡，赋予肿瘤明显的生存优势，并可能赋予对旨在通过ROS驱动途径破坏癌细胞的放疗和化疗方案的显著耐药性。因此，OCTN1/EGT转运轴作为一个潜在的生物学双刃剑：其生理性维持对于神经保护和健康长寿不可或缺，而其病理性颠覆则作为一种重要的代谢适应，促进肿瘤进展、存活和治疗逃逸。

总之，EGT在神经退行性、心血管和代谢疾病中的广泛治疗谱得到了大量临床前和新兴临床证据的支持。这些促进健康的好处为其广泛应用建立了令人信服的医学依据。然而，EGT有限的自然供应仍然是其临床转化的主要瓶颈。