《European Journal of Neurology》：Asymptomatic Carrier Neurologic Assessment: A Tool for Early Detection of Symptomatic Transition in Pathogenic TTR Gene Variant Carriers
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背景：遗传性变异转甲状腺素蛋白淀粉样变（hereditary variant transthyretin amyloidosis，ATTRv）由超过140种致病性TTR基因变异引起。ATTRv临床表型异质性大，导致患者诊断和分期困难。亟需能够改善ATTRv症状
背景：遗传性变异转甲状腺素蛋白淀粉样变（hereditary variant transthyretin amyloidosis，ATTRv）由超过140种致病性TTR基因变异引起。ATTRv临床表型异质性大，导致患者诊断和分期困难。亟需能够改善ATTRv症状和体征早期检测、并识别向临床可检出疾病转化风险的工具。方法：研究人员在法国、西班牙、葡萄牙和英国的淀粉样变中心开展了一项回顾性多中心研究，纳入无症状携带者（asymptomatic carriers，ACs）以及在过去2年内转化为症状性疾病的无症状携带者（新发症状性携带者，newly symptomatic carriers，NSCs）。研究人员开发了一种含23个问题的无症状携带者神经系统评估（asymptomatic carrier neurologic assessment，ACNA），用于筛查向临床可检出的ATTRv多发性神经病（polyneuropathy，PN）潜在转化的风险。问题涵盖感觉、自主神经和全身性与系统性的体征与症状。研究人员采用Fisher精确检验评估每个问题与疾病状态（NSC vs AC）的关联；采用带Firth校正的逻辑回归模型估计优势比（odds ratio，OR）及相应95%置信区间（confidence interval，CI）。结果：研究共纳入217例携带者（AC为128例，NSC为89例），包含18种独特转甲状腺素蛋白变异，其中166例（76.5%）为p.Val50Met。在23个ACNA问题中，17个问题与所有患者向症状性疾病的转化显著相关。与p.Val50Met及其他常见变异相关的神经体征和症状模式，反映了已知的变异特异性症状表现。混杂因素包括年龄、治疗医学中心和变异类型。结论：ACNA问卷可能是一种临床有价值的工具，用于筛查ACs向症状性ATTRv-PN转化的风险，但仍需验证。
论文解读：《European Journal of Neurology》刊发的这项研究中，研究人员围绕致病性TTR基因变异携带者从无症状向症状性ATTRv多发性神经病（polyneuropathy，PN）转化这一关键临床空白展开工作。目前，ATTRv由超过140种致病性TTR基因变异导致，临床表型异质性强，诊断与分期困难；淀粉样蛋白沉积可在无显著症状时存在，广泛亚临床受累使疾病负担被低估。随着疾病修饰治疗出现，早期诊断是获得显著临床获益的前提，但从无症状到症状性ATTRv-PN的转化期症状学尚未被系统描述，也缺乏经过验证的复合筛查工具。因此，研究人员旨在描述这一转化期的神经体征与症状，并回顾性评估新开发的无症状携带者神经系统评估（asymptomatic carrier neurologic assessment，ACNA）的筛查价值。
为开展研究，研究人员采用几项主要关键技术方法：一是基于法国、西班牙、葡萄牙和英国淀粉样变中心的回顾性多中心队列，纳入无症状携带者（ACs）与2年内新发症状性携带者（NSCs）；二是通过改良德尔菲法（modified Delphi methodology）由专家共识构建23项ACNA问卷，覆盖感觉、自主神经和全身性/系统性症状；三是统计学上以Fisher精确检验判断单项问题与疾病状态关联，以带Firth校正的逻辑回归估计优势比（OR）及95%置信区间（CI），并对23个项目做Benjamini–Hochberg假发现率校正；所有诊断由专科中心神经科专家通过图表回顾、活检或99mTc-3,3-二膦酸-1,2-丙二羧酸扫描2级及以上确认。
研究结果如下。
3.1 Patients：研究人员分析217例受试者，AC 128例、NSC 89例，平均48.7岁，59.9%为女性；葡萄牙、西班牙、英国、法国为中心来源；18种TTR变异中p.Val50Met占76.5%。结论为该队列以p.Val50Met和南欧中心为主，存在年龄、性别、中心与变异类型异质性。
3.2 Outcomes：在总体人群中，23项ACNA中17项与转化显著相关且经假发现率校正仍显著。神经病理性肢体痛（问题1）关联最强，OR 240.44（95% CI 33.13–30,602.73）；热冷觉减退（问题4）和持续不明原因体重下降≥5 kg（问题12）次之。p.Val50Met携带者中问题1 OR达327.89，并可见早发组自主与全身症状关联更强，晚发组运动、振动觉丧失及静息心动过速等心脏自主神经体征更突出，符合late-onset表型。非p.Val50Met组中问题1、新发腹泻/便秘、反射消失、针刺觉减退具显著性。研究人员还发现感觉异常（问题2）受年龄、中心与变异类型混杂。结果表明ACNA不同条目在不同变异与发病年龄中具有分层预警价值。
讨论部分总结：17个ACNA条目所代表的感觉、自主神经和全身表现与欧洲致病性TTR变异携带者后续转化相关；p.Val50Met以肢体痛、热冷觉受损、早饱/恶心等感觉与自主神经表现突出，年龄、医学中心和变异类型为已知混杂因素。早发p.Val50Met以背根及自主神经节小纤维受累、远端感觉自主功能障碍为主；晚发更似血管损伤主导，大感觉与运动纤维受损并伴心脏自主神经异常。已有多种ATTRv评估量表用于确诊患者进展监测，但转化期缺乏量身定制工具。ACNA不提供总分或诊断截点，而是识别信号模式以触发神经检查、神经传导、皮肤活检或骨闪烁显像等进一步诊断。局限性包括回顾性设计、回忆偏倚、2年转化窗异质、中心诊疗差异、欧洲人群外推有限、小样本变异结论仅为假设生成、宽CI反映稀疏数据、尚无灵敏度特异度与前瞻验证。该工具若在前瞻队列中验证，可缩短ACs确诊时间，并服务于如ACT-EARLY这类评估acoramidis预防性治疗的无症状人群试验。
结论部分翻译：易于使用的ACNA可成为一种临床有用工具，用于刻画致病性TTR变异携带者从无症状到症状性ATTRv-PN疾病的转化期。ACNA工具在携带致病性TTR变异患者中识别出的体征和症状或其组合模式，可帮助提示潜在疾病转化，并促使进一步检查以确立ATTRv-PN明确诊断。该新型ACNA工具的前瞻性分析正在更大队列中开展，并纳入来自更广泛地域、更多样TTR变异的数据，以进一步界定其对ATTRv-PN早期检测的性能。
