综述：乳酸介导的赖氨酸乳酰化在肾纤维化中的研究：当前进展与挑战

《The FASEB Journal》：Lactate-Mediated Lysine Lactylation in Renal Fibrosis: Current Progress and Challenges

　　

肾纤维化构成慢性肾脏病（CKD）进展的核心病理标志。其复杂的发病机制和缺乏有效的临床干预手段已使其成为全球关键的公共卫生问题。近年来，代谢重编程与表观遗传调控的交叉研究表明，与糖酵解失调相关的异常乳酸蓄积以及随之而来的组蛋白和非组蛋白赖氨酸乳酰化（Kla）失衡，可能代表肾细胞代谢紊乱与纤维化级联反应之间的重要分子联系。Kla的动态格局受乳酸本身以及“书写器”（乳酰转移酶）、“擦除器”（去乳酰化酶）和位点特异性“阅读器”的调控。目前，Kla标记已在核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4上被广泛定位。值得注意的是，组蛋白H3第18位赖氨酸乳酰化（H3K¹⁸la）、组蛋白H3第14位赖氨酸乳酰化（H3K¹⁴la）、组蛋白H4第12位赖氨酸乳酰化（H4K¹²la）和组蛋白H4第16位赖氨酸乳酰化（H4K¹⁶la）是肾纤维化领域研究最深入的位点，这些位点已被涉及于包括肾小管上皮-间质转化、肾炎症微环境紊乱和线粒体损伤在内的病理过程。除了组蛋白修饰，非组蛋白Kla的生物学意义日益受到关注。对特定位点的研究，如酰基辅酶A合成酶家族成员2 K182乳酰化（ACSF2-K¹⁸²la）和PBX同源盒1 K40乳酰化（PBX1-K⁴⁰la），正成为肾纤维化中日益增长的研究热点。本综述系统整合了与组蛋白和非组蛋白Kla相关的代谢基础、分子机制、病理作用、疾病关联及靶向治疗策略。通过整合前沿发现并阐述当前研究面临的挑战，研究人员致力于提供全面的学术概述。最终，研究人员旨在加深对CKD相关肾纤维化中Kla的机制理解，并为其在新型诊断和治疗方法中的转化潜力提供未来研究参考。

1 引言

慢性肾脏病（CKD）是全球重大公共卫生挑战，其进展至终末期肾病严重影响患者生活质量，并给家庭和医疗系统带来沉重负担。根据2025年全球疾病负担研究，全球成人CKD年龄标准化患病率已升至14.2%，且CKD已成为全球第九大死亡原因。肾纤维化是CKD进展的主要病理驱动因素，以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为基本特征，是几乎所有CKD进展至终末期肾病的共同且不可逆的病理终点。尽管现有的基础临床干预如血压和血糖控制、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂可延缓部分患者病程，但仍缺乏能够阻止或逆转纤维化的靶向治疗策略。近年来，代谢重编程与表观遗传调控的交叉为理解复杂疾病机制开辟了新领域。乳酸传统上被视为糖酵解的代谢副产物或替代能源底物，现已被重新评价为信号分子和表观遗传修饰供体。在翻译后修饰中，乳酸介导的蛋白质赖氨酸乳酰化（Kla）已在组蛋白和非组蛋白中被识别。组蛋白Kla可能影响染色质状态和相关基因转录，非组蛋白Kla可能通过改变靶蛋白稳定性或相互作用调节细胞功能。在CKD病理微环境中，缺氧、慢性炎症和代谢紊乱交织，肾细胞糖酵解增强，乳酸代谢改变和局部蓄积可能导致Kla谱失调，组蛋白和非组蛋白Kla共同影响促纤维化基因转录，参与肾纤维化发生。系统阐明乳酸介导的蛋白Kla在CKD相关肾纤维化中的调控机制，并探索靶向该修饰轴的治疗策略，具有理论和转化意义。

2 乳酸代谢与赖氨酸乳酰化

2.1 乳酸的产生、转运与代谢稳态

乳酸传统上被视为缺氧时糖酵解的终产物和替代能源底物，现已重新定义为信号分子和表观遗传修饰供体。在肿瘤和纤维化等病理微环境中，细胞常因“Warburg效应”或病理性糖酵解增强而过度产生乳酸并局部蓄积。经典生物化学中，葡萄糖经糖酵解生成丙酮酸，乳酸脱氢酶（LDH）催化丙酮酸与乳酸的可逆转化。LDH是由M和H亚基组成的四聚体酶，LDHA基因编码的M亚基主要催化丙酮酸还原为乳酸，LDHB基因编码的H亚基则优先催化乳酸氧化回丙酮酸。人体内乳酸以L-乳酸和D-乳酸两种立体异构体存在，L-乳酸占99%以上，主要由糖酵解产生，是蛋白Kla和纤维化进展的主要代谢底物；D-乳酸主要经肠道微生物发酵膳食纤维和碳水化合物产生，在CKD中可能因肠道菌群失调和肾脏清除下降而蓄积，并可通过肠-肾轴加剧肾内炎症和酸性微环境。乳酸因极性不能自由扩散，其跨细胞转运主要由单羧酸转运体（MCT）家族介导，其中MCT1、MCT2、MCT4等为参与乳酸转运的主要亚型，具有不同组织分布和功能。正常生理条件下血乳酸浓度维持在0.5–1.6 mmol/L。肾脏通过近端小管MCT1介导的重吸收、线粒体氧化代谢及远端小管调节性排泄参与乳酸稳态调节。目前研究多基于肾动静脉乳酸浓度差或稳定同位素示踪，尚需结合组织特异性通量和代谢流分析以全面解释实际代谢通量。

2.2 蛋白质赖氨酸乳酰化

Kla属于翻译后修饰中的赖氨酸酰化类别，以L-乳酰辅酶A为潜在酰基供体，乳酰基通过酰胺键共价连接至赖氨酸残基的ε-氨基，从而将细胞糖酵解代谢状态与下游生物学功能偶联，在连接代谢重编程与表观遗传调控及蛋白功能重塑中发挥重要作用。根据底物类型和功能定位，Kla分为组蛋白Kla和非组蛋白Kla。组蛋白Kla底物包括核染色质核心组蛋白H2A、H2B、H3、H4，属于表观遗传修饰范畴，可能通过改变组蛋白电荷特性重塑核小体空间构象，影响基因启动子和增强子区域的染色质可及性，参与转录水平调控。非组蛋白Kla底物已发现数千种，包括代谢酶、转录因子、信号通路蛋白和DNA修复蛋白，亚细胞定位遍布细胞质、细胞核和细胞器，被视为蛋白功能的翻译后调控形式。

2.3 组蛋白赖氨酸乳酰化的修饰位点与功能特征

组蛋白是染色质