《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：MicroRNA-Mediated Autophagy and Cardiovascular Diseases: Exploring the Crossroads of Atherosclerosis and Beyond
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背景：动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是一种复杂的、以动脉壁内脂质、炎症细胞和纤维物质积聚为特征的心血管疾病。自噬在维持细胞稳态和调节血管细胞脂质代谢中发挥关键作用。微小RNA（microRNA, miRNA）是参与转录后基因调控的小型非
背景：动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是一种复杂的、以动脉壁内脂质、炎症细胞和纤维物质积聚为特征的心血管疾病。自噬在维持细胞稳态和调节血管细胞脂质代谢中发挥关键作用。微小RNA（microRNA, miRNA）是参与转录后基因调控的小型非编码RNA分子，已成为自噬的关键调节因子和AS进展的促进因素。
方法：本综述综合了关于miRNAs与自噬在AS及相关心血管疾病中相互作用的最新证据。通过全面的文献检索，确定了研究miRNA介导的自噬流调节、相关分子通路及其对血管健康与疾病影响的研究。
结果：特定miRNAs已被确定为AS中自噬的关键调节因子，通过多种信号通路影响自噬流。这些miRNA介导的机制有助于血管细胞中的脂质代谢、炎症和细胞稳态，从而影响动脉粥样硬化病变的发生和进展。
结论：阐明连接miRNAs和自噬的调控网络为靶向异常miRNA介导的自噬的新型治疗策略提供了宝贵的见解。这些发现强调了miRNAs作为预防或减轻AS及相关心血管疾病发展的治疗和诊断靶点的潜力。
1 引言
动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是全球主要致死原因之一，其发病涉及内皮激活、脂质过氧化、单核细胞浸润及血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMCs）表型转化等过程。自噬通过降解受损细胞器和蛋白质维持细胞稳态，但过度自噬可导致细胞死亡。微小RNA（microRNA, miRNA）作为转录后调控因子，通过靶向自噬相关基因参与AS及心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的病理过程。本综述旨在探讨miRNA调控自噬在AS及其他CVD中的作用。
2 MiRNAs：生物发生与在心血管疾病中的作用
2.1 MiRNAs的生物发生与功能
miRNA的经典生物发生途径包括：RNA聚合酶II/III转录产生pri-miRNA，经Drosha-DGCR8复合物切割为pre-miRNA，由Exportin-5转运至胞质，Dicer加工为成熟miRNA双链，随后装载至RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex, RISC），通过降解mRNA或抑制翻译实现转录后调控。此外，还存在非经典途径（Drosha或Dicer非依赖）及RNA编辑修饰（如A-to-I编辑）。成熟miRNA可转位至核内，通过与启动子/增强子相互作用调节基因转录，例如miR-126-5p在AGO2和MEX3A协助下入核，非经典地抑制caspase-3二聚化，保护内皮细胞。miRNA还可与蛋白质直接结合或以细胞外囊泡形式释放，发挥非典型功能。
2.2 miRNAs在心血管疾病中的作用
多种miRNA在血管细胞中高表达并参与AS进展。例如，miR-126抑制白细胞黏附、促进内皮修复；miR-21促进VSMC增殖和迁移；miR-155诱导巨噬细胞M1极化并抑制胆固醇外流；miR-33抑制ABCA1介导的胆固醇逆转运。miR-143/145簇维持VSMC收缩表型；miR-17-92簇调节血管生成。此外，多种miRNA（如miR-204-5p、miR-26b-5p等）被鉴定为心脏肥厚、心力衰竭及肺动脉高压的生物标志物。
3 自噬与血管生物学
自噬是细胞内降解系统，分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。在血管细胞中，氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL）、缺氧等刺激可诱导自噬作为促存活机制。自噬调节脂质代谢、促进巨噬细胞泡沫细胞胆固醇外流，但过度自噬或自噬功能障碍可导致细胞损伤和斑块坏死。血小板衍生生长因子-BB（platelet-derived growth factor type BB, PDGF-BB）等可激活自噬。
3.1 双向串扰：自噬对miRNA功能和稳态的调节
自噬可选择性降解miRNA加工酶（DICER1、AGO2），调节RNA结合蛋白及非编码RNA的运输，并通过mTORC通路影响RISC组装。例如，自噬通过NDP52介导DICER1/AGO2降解，维持miRNA稳态；LC3缀合系统引导RNA结合蛋白进入细胞外囊泡，改变非编码RNA分泌谱。在剪切应力下，自噬促进MEX3A-AGO2-miR-126-5p复合物形成并入核，非经典抑制caspase-3，保护内皮。mTOR平衡高/低分子量RISC的转换，从而调控miRNA功能。
4 动脉粥样硬化中的自噬相关miRNAs
VSMCs在AS斑块形成和稳定中起关键作用，自噬调节VSMC表型和功能。多种miRNA通过靶向自噬通路影响血管新生、炎症和斑块进展。
4.1 有益自噬的miRNAs调控
多项研究表明，miR-126-5p通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路恢复ox-LDL诱导的自噬流损伤，保护内皮。miR-155通过靶向PI3K或Rheb抑制mTOR，增强内皮细胞自噬。miR-761通过mTOR/ULK1信号抑制泡沫细胞形成和炎症。miR-149通过阻断Akt/mTOR减轻ox-LDL所致内皮损伤。miR-29a靶向PI3K/AKT/mTOR促进巨噬细胞自噬，缩小斑块。miR-125b-1-3p通过RRAGD/mTOR/ULK1减少VSMC脂质摄取。miR-99a-5p通过抑制mTOR促进巨噬细胞自噬并抑制NLRP3炎症小体。
4.2 抑制保护性自噬并促进动脉粥样硬化的miRNAs
某些miRNA抑制自噬而加剧AS。miR-129-5p靶向BECN1减少Beclin-1，损伤内皮自噬。miR-384-5p同样抑制Beclin-1，促进泡沫细胞形成。miR-214-3p靶向ATG5，降低LC3-II并促进单核细胞黏附。miR-216a和miR-483-5p下调Beclin-1等核心自噬组件，促进细胞凋亡。miR-135b-5p通过抑制EPOR激活PI3K/Akt，抑制自噬并促进凋亡。miR-130a靶向ATG2B抑制VSMC增殖和迁移。
5 自噬相关miRNAs在其他心血管疾病中的作用
5.1 心脏纤维化
miR-19a-3p/19b-3p通过作用于TGF-β RII抑制上皮-间质转化和细胞外基质产生。DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）调节miR-200b影响心肌成纤维细胞自噬。miR-122-5p通过Apelin/AMPK/mTOR通路调控心肌纤维化中的凋亡和自噬。
5.2 心脏肥厚
miR302-367簇通过PI3K/AKT/mTORC1信号调节心肌自噬并促进肥厚。miR-17-5p抑制线粒体融合蛋白2（Mfn2），激活PI3K/AKT/mTOR通路，抑制自噬并加重肥厚。miR-146b-5p在异丙肾上腺素诱导的肥厚中上调，其抑制可恢复自噬。
5.3 血管钙化
miR-320a-3p与维生素D相互作用，通过沉默程序性细胞死亡4基因增强自噬并减轻VSMC钙化。miR-30b通过靶向Beclin-1，增强自噬和线粒体功能，抑制钙化。miR-32-5p在高糖环境下调节巨噬细胞功能。
5.4 血管瘤
miR-29家族抑制细胞外基质蛋白表达，促进主动脉瘤发展。miR-21过表达通过AKT磷酸化促进主动脉瘤。miR-26a在瘤组织中高表达。miR-29a在颅内动脉瘤中高表达，抑制其可减少VSMC凋亡。miR-126与未破裂动脉瘤相关。
6 与血管衰老和老化相关的miRNAs
血管衰老伴随动脉壁僵硬和慢性炎症。年龄相关的miRNA改变与心脏病理有关。miR-21、miR-22、miR-17-92簇在老年心脏中表达改变。miR-34a参与心肌细胞衰老。miR-214以外泌体形式促进内皮细胞衰老。
7 结论
miRNAs与自噬的相互作用在AS及相关CVD中具有重要治疗潜力。通过调节特定miRNA可影响自噬功能，从而干预脂质代谢、炎症和细胞死亡。未来需进一步阐明具体机制并开发靶向治疗策略。
