《Journal of Diabetes Research》：Preservation of Nociceptor Intraepidermal Nerve Fibres in Diabetic Neuropathic Pain
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1型与2型糖尿病中，外周痛性感觉神经病变是一种常见且致残的并发症。尽管临床需要更优镇痛策略，但许多镇痛药无效或产生不良副作用，临床医生治疗能力不足。糖尿病期间，外周感觉神经系统易受损害，表现为感觉神经退行性变与神经病理性疼痛，但患者与啮齿类模型中伤害性感受器表
1型与2型糖尿病中，外周痛性感觉神经病变是一种常见且致残的并发症。尽管临床需要更优镇痛策略，但许多镇痛药无效或产生不良副作用，临床医生治疗能力不足。糖尿病期间，外周感觉神经系统易受损害，表现为感觉神经退行性变与神经病理性疼痛，但患者与啮齿类模型中伤害性感受器表皮内纤维支配如何受影响尚不清楚。研究人员采用化学诱导1型与饮食诱导前糖尿病/2型糖尿病周围感觉神经病变啮齿类模型，考察痛性糖尿病神经病变中伤害性感受器退变。链脲佐菌素(STZ)诱导1型糖尿病，以及42%与60%高脂饮食(HFD)较年龄匹配对照引起机械性异常疼痛。饮食干预导致对热刺激持续超敏，以及早期短暂机械性异常疼痛后缓解。后肢足底皮肤组织学分析显示，总表皮内神经纤维(IENF)密度（PGP9.5标记）显著下降，提示1型与前糖尿病/2型模型中存在感觉神经退行性变；但CGRP阳性伤害性感受器IENF保留，表明感觉纤维亚型存在差异性易损性。此外，1型中朗格汉斯细胞(LC)增多，饮食诱导模型未见此现象。这为痛性糖尿病神经病变提供机制见解，并支持改进糖尿病感觉神经病变治疗的基础认知。
《Journal of Diabetes Research》刊发的该研究围绕糖尿病痛性感觉神经病变中伤害性感受器表皮内神经纤维（intraepidermal nerve fibre，IENF）的选择性保留展开。糖尿病周围感觉神经病变（diabetic peripheral sensory neuropathy，DPSN）影响约半数1型与2型糖尿病患者，现有抗惊厥药、抗抑郁药与外用制剂仅能部分缓解症状且不良反应限制长期使用。临床上依赖患者症状、定量感觉检测（quantitative sensory testing，QST）、电生理与PGP9.5标记的总IENF评估小纤维退化，但总IENF丢失不能反映伤害性感受器亚型差异。为弥补这一空白，研究人员采用STZ单次注射Wistar Han ISG大鼠构建1型糖尿病感觉神经病变模型，并采用C57BL/6J小鼠喂饲42%或60%高脂饮食（high-fat diet，HFD）构建前糖尿病/2型代谢异常感觉神经病变模型，整合行为、结构与免疫标志以模拟临床评估。
主要关键技术方法如下：研究使用成年雄性及雌性C57BL/6J小鼠与雄性Wistar Han ISG大鼠，前者设标准饲料、42% HFD、60% HFD共12周，后者行55 mg/kg STZ单次腹腔注射并设枸橼酸缓冲液对照；通过von Frey细丝上行下行法测机械缩足阈值评估机械性异常疼痛，通过Hargreaves红外热测试测缩足潜伏期评估热痛觉超敏；取足底皮肤经固定、蔗糖沉糖保护、包埋后行免疫组化，用泛神经元标记PGP9.5与肽能伤害性感受器标记降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）抗体染色，ImageJ下按真皮—表皮交界计数纤维与朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC）线性密度，GraphPad Prism作独立t检验、单因素/双因素ANOVA及Pearson相关。
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Results
研究人员在饮食诱导模型中记录空腹血糖、体重与每周痛行为：60% HFD引起早期机械性异常疼痛后缓解，并诱导持续热超敏；42% HFD也致热超敏。雄鼠早期机械阈值下降后恢复，雌鼠机械异常疼痛出现较晚；42% HFD雌鼠机械超敏更明显，60% HFD两性别代谢与痛行为总体相近。STZ大鼠第7天起血糖超16 mmol/L并持续，机械缩足阈值从第3天起显著下降；PGP9.5阳性IENF在2周与7周减少，且与机械阈值正相关。42%与60% HFD小鼠PGP9.5 IENF均下降，雌鼠两组均显著降低，雄鼠仅60% HFD显著。STZ组LC密度在2、4、7周均升高且与PGP9.5 IENF负相关；HFD组LC无增加且无相关。
CGRP结果显示：STZ大鼠7周时总CGRP纤维密度与对照无差异；42%与60% HFD各组中CGRP IENF也无显著变化，性别分层同样无差异，说明肽能伤害性感受器表皮内纤维在总小纤维退化背景下被保留。
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Discussion
研究人员指出，糖尿病神经病变中总IENF减少并非均一过程，CGRP阳性肽能伤害性感受器在1型与前糖尿病/2型模型中保留，与人类痛性糖尿病神经病变中CGRP、P物质等神经肽保留的现象一致。痛性表型可能由该亚群幸存并维持高兴奋性驱动，而非所有纤维同等丢失；无痛性神经病变则更接近肽能与非肽能纤维均匀丢失。饮食模型中存在持续热超敏与总IENF下降，但CGRP纤维留存，提示代谢紊乱本身足以造成小纤维损伤并通过保留的肽能纤维维持痛信号。STZ模型中LC增多、PGP9.5 IENF减少与LC密度负相关，提示1型糖尿病局部免疫—感觉互作可能以纤维亚型特异性方式参与退变与保护；HFD模型无LC改变，说明2型相关神经病变的免疫参与更迟或更复杂的。
研究结论部分翻译如下：综上，本工作强调在1型与2型糖尿病感觉神经病变中CGRP表达伤害性感受器的选择性保留是糖尿病痛性感觉神经病变的关键标志。1型与2型啮齿类糖尿病模型所观察到的差异模式增进了对感觉糖尿病神经病变的理解，使研究超越总纤维丢失、关注幸存纤维的功能亚型。通过纳入肽能伤害性感受器亚型特别是CGRP的结构与神经化学数据，未来研究可更好识别治疗干预靶点，并为糖尿病神经病理性疼痛提供更有效、个体化治疗铺路。
