《Human Brain Mapping》：EEG Biomarkers for Affective Disorders Diagnosis: An Evaluation and Validation Study
脑电图（Electroencephalography，EEG）能够实时、动态地反映大脑功能，是情感障碍筛查、诊断和治疗的重要工具。利用EEG衍生特征作为情感障碍诊断的生物标志物已引起越来越多的关注。本研究引入了25种常用的EEG特征，并将其划分为四个领域：时域、频域、复杂性及连通性。每种特征均捕捉情绪处理的不同方面，并可作为诊断情感障碍的潜在生物标志物。为评估其诊断效用，研究人员分析了两个独立的静息态EEG数据集。第一个数据集包含84名健康对照者、62名精神分裂症（SZ）患者、43名分裂情感性障碍（SAD）患者及32名双相情感障碍（BD）患者；第二个数据集包含28名健康对照者和32名重度抑郁症（MDD）患者。这些特征被提取并用于分类，从而识别具有较强判别力的生物标志物。最后，研究人员对该领域的关键问题进行了全面讨论，包括多模态生物标志物整合、基于EEG诊断的挑战、分类结果的变异性以及影响EEG特征提取的因素。
1 引言
情感障碍（如精神分裂症（SZ）、双相情感障碍（BD）、分裂情感性障碍（SAD）、重度抑郁症（MDD）、广泛性焦虑障碍（GAD）、强迫症（OCD）和边缘型人格障碍（BPD））构成重大的全球健康挑战。这些疾病影响全球数百万人，常导致情绪调节、认知功能和社会适应方面的严重损害，并对个人和医疗系统造成沉重负担。例如，MDD是全球致残的主要原因之一，影响约3.8%的人口，并导致死亡率增加和生活质量下降。BD影响1%–2%的个体，且与失业和自杀的重大风险相关。SZ影响0.5%–1%的人口，导致深刻的认知和功能障碍。OCD患病率较高，对全球残疾负担有显著贡献。SAD以情感和精神症状并存为特征，其预后较BD更差，并损害长期功能结局。BPD影响1%–2%的人口，以情绪不稳定和高自杀风险为特征。
情感障碍的诊断目前基于临床访谈和结构化评估，如DSM-5和ICD-10。尽管DSM障碍结构化临床访谈（SCID）等工具提高了可靠性，但仍高度依赖患者自我报告和临床医生判断，这两者均受文化和主观因素影响。神经影像学技术，如磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET），有助于理解情感障碍的神经生物学，但在诊断特异性方面仍有限。例如，SZ中的神经影像学异常（如脑室扩大）并非存在于所有患者中，也并非该疾病所特有。
脑电图（EEG）是一种通过头皮电极记录大脑电活动的技术，提供了一种非侵入性、成本效益高且时间精度高的实时捕捉神经动力学的手段。它已被广泛用于研究情感障碍背后的神经机制并识别潜在生物标志物。EEG通过揭示脑波模式的异常，为情绪加工受损提供见解，特别是在抑郁症、焦虑症、MDD和BD等疾病中。与fMRI或PET相比，EEG的可移植性和高时间分辨率使其在早期诊断、治疗监测和大规模筛查中尤其有价值——特别是在资源匮乏的环境中。近期研究已证明其在识别候选生物标志物方面的效用，如抑郁症的额叶α不对称性和神经退行性疾病的复杂性指标。
越来越多的研究聚焦于基于EEG的各种临床状况生物标志物。然而，很少有研究系统地检验广泛的EEG特征作为情感障碍的生物标志物，特别是使用公开可用的数据集。此外，也缺乏跨多个特征域（如时域、频域、复杂性和连通性指标）的比较分析。
本研究旨在通过提供基于EEG的情感障碍诊断生物标志物的系统评估来弥补这一空白。主要贡献如下：全面的EEG生物标志物分类，引入25种广泛使用的EEG特征并将其划分为四个领域——时间、频率、复杂性和连通性；实证评估，使用两个公开可用的静息态EEG数据集评估这些特征的预测能力，以证明其泛化性；批判性讨论，深入探讨EEG生物标志物研究中的关键问题，包括特征融合、跨数据集的不一致性、方法论挑战以及情感障碍诊断未来发展的机遇。
2 生物标志物
本研究引入25种与情感障碍诊断相关的EEG生物标志物，并将其划分为四个领域：时域、频域、复杂性和连通性相关特征。时域特征反映EEG信号的时间动态，其中幅度和波形模式的异常通常与情感障碍个体神经反应性降低相关。频域特征描述跨经典频带（δ、θ、α、β、γ）的振荡活动，这些频带与认知和情绪状态密切相关。连通性相关特征表征大脑区域之间的功能交互，如相干性或相位同步，在情感障碍中常被破坏。复杂性相关特征量化EEG信号的非线性和动力学特性（如熵、分形维数），复杂性降低通常表明抑郁症和焦虑症等疾病中信息处理能力受损。
2.1 时域和频域
时域和频域生物标志物通过捕捉大脑活动的统计和频谱特性来表征EEG信号的动态波动。这些特征提供了与情绪和认知功能障碍相关的神经激活模式的见解。
2.1.1 峰度（Kur）
峰度是四阶统计矩，衡量概率分布的峰度并指示与正态性的偏差。峰度值升高与异常神经活动相关。例如，Bedeeuzzaman等人报告癫痫发作期间峰度显著高于基线。同样，Chakraborty和Mitra在基于变分模态分解的癫痫检测框架中采用峰度进行参数优化，实现了较高的诊断准确性。
2.1.2 偏度（Ske）
偏度量化分布的对称性，反映脑信号波动的失衡。它作为内在神经不对称性的指标。Xiang等人分析了癫痫患者和健康受试者的脑磁图（MEG）记录，识别出癫痫患者偏度和峰度升高，提示脑动力学不规则性增加。
2.1.3 Hjorth参数
Hjorth提出的三个Hjorth参数包括活动度（hja）、移动度（hjm）和复杂度（hjc）。Hjorth活动度表示信号方差；移动度反映信号的平均频率；复杂度衡量信号波形偏离纯正弦波的程度。这些参数因其可解释性和联合捕捉时间与频谱特性的能力而被广泛采用。例如，Ansari等人使用Hjorth特征将频率信息映射到时域，发现Hjorth复杂度显著增强了精神分裂症分类。Safi和Safi将Hjorth参数与传统特征整合，以改善阿尔茨海默病的早期检测。
2.1.4 微状态
微状态是持续60–120 ms的准稳定地形模式，代表全局大脑活动的瞬时构型。Lehmann等人首次识别，此后微状态与大尺度脑网络相关联。Britz等人证明了典型微状态A–D与fMRI识别的静息态网络之间的对应关系。情绪障碍中已报道微状态动态的改变。例如，Rahmati等人将熵和微状态特征与深度学习整合，为MDD提供高准确性、非侵入性诊断框架。Al Zoubi等人观察到情绪和焦虑障碍个体中微状态间转换概率的改变，表明时间脑动态的失调。
2.1.5 功率谱密度（PSD）
PSD量化EEG信号跨频带的功率分布，仍是最常用的频域特征之一。标准频带包括delta（0.5–4 Hz）、theta（4–8 Hz）、alpha（8–13 Hz）、beta（13–30 Hz）和gamma（30–50 Hz）。在多种神经和精神疾病中观察到PSD异常。Wang等人报道阿尔茨海默病患者theta功率增加和alpha2功率降低。Anjum等人将PSD特征整合到线性预测编码框架中，实现了帕金森病的快速准确检测。
2.2 复杂性
基于复杂性的EEG生物标志物量化脑动力学的规律性和非线性，从而反映神经信息处理的内在复杂性。常用的复杂性指标包括各种熵度量、分形维数和去趋势波动分析。这些生物标志物在检测与情感和神经退行性疾病相关的脑功能细微异常方面尤其有价值。
2.2.1 去趋势波动分析（DFA）
DFA是一种成熟的非线性方法，用于评估非平稳时间序列中的长程时间相关性（LRTC）。LRTC表征不同时间尺度上的统计依赖性，捕捉脑活动的缓慢波动。EEG信号已被证明表现出LRTC，使DFA成为分析神经动力学的有力工具。例如，Abásolo等人使用DFA提高阿尔茨海默病的诊断准确性。同样，Lee等人发现重度抑郁症（MDD）个体的LRTC衰减比健康对照者更慢，且LRTC持续程度与广泛皮层区域的抑郁严重程度相关。
2.2.2 近似熵（AppEn）
AppEn是一种非线性统计度量，量化时间序列数据的复杂性和不可预测性。较高的AppEn值表示较大的信号不规则性，而较低的值表示规律性或可预测性增加。鉴于EEG信号的非线性特性，AppEn已广泛应用于临床EEG研究。Abásolo等人报道阿尔茨海默病患者顶叶区域熵降低，表明信号复杂性丧失。同样，Srinivasan等人利用AppEn作为神经网络自动癫痫检测的输入特征，证明了其临床效用。
2.2.3 样本熵（SamEn）
近似熵因自匹配而存在偏差。为解决此问题，Richman和Moorman引入了样本熵（SamEn），一种用于评估信号不规则性的改进非线性度量。与AppEn不同，SamEn排除自匹配，提供更一致的复杂性估计。在EEG研究中，SamEn已被用于检测与疾病相关的脑活动改变。例如，Abásolo等人报道阿尔茨海默病患者顶叶和枕叶EEG信号复杂性降低。Song等人进一步提出优化的SamEn算法，并与极限学习机（ELM）结合以增强癫痫发作分类。
2.2.4 频谱熵（SpeEn）
SpeEn在频域量化EEG信号的不规则性。基于跨频带的归一化功率谱密度计算。该度量反映频谱成分的分布均匀性。Sabeti等人采用SpeEn和其他特征来提高精神分裂症诊断的分类准确性。
2.2.5 微分熵（DifEn）
DifEn将Shannon熵扩展到连续值变量，通常在频域中计算，其中EEG数据更接近高斯分布。对于方差为σ2的频带，DifEn计算为特定公式。该度量常用于基于EEG的情绪识别和疾病分类。Zhang等人将DifEn与注意力机制整合，以提高癫痫的诊断性能。
2.2.6 排列熵（PerEn）
PerEn通过分析时间序列内的序数模式来捕捉信号复杂性。对于每个嵌入维度m，存在m!种可能排列，其概率用于计算熵值。PerEn对噪声具有鲁棒性且计算高效，非常适合EEG分析。Ouyang等人观察到从发作间期到发作期EEG段PerEn逐渐下降。Nicolaou和Georgiou利用PerEn与支持向量机（SVM）进行自动癫痫发作检测，实现了较高准确性。
2.2.7 奇异值分解熵（SVDEn）
SVDEn通过分析信号奇异值分解（SVD）获得的奇异值分布来表征EEG复杂性。更均匀的奇异值谱表示更大的信号复杂性。Negahbani等人证明较高的SVDEn值反映增加的神经不规则性。Krishnan等人整合SVDEn、AppEn和SamEn来区分健康对照者和精神分裂症患者的EEG活动，实现了较高的分类性能。
2.2.8 Higuchi分形维数（HFD）
HFD是一种快速、数据高效的时间序列分形维数估计方法，直接量化EEG信号的复杂性和自相似性。HFD已应用于检测阿尔茨海默病的病理减慢，并与SamEn结合改善抑郁症诊断。
2.2.9 Petrosian分形维数（PFD）
PFD通过将信号转换为二进制序列并计数符号变化，提供计算高效的分形维数估计。已与HFD结合用于癫痫分类。
2.2.10 Lempel-Ziv复杂度（LZC）
LZC基于重建信号所需的唯一子串数量来衡量序列复杂性，无需先验模型假设。较大的LZC值表示较高的不规则性。Radhakrishnan和Gangadhar发现癫痫发作开始和结束时LZC升高。Li等人报道精神分裂症和抑郁症患者的LZC高于健康对照者，提示认知任务期间神经随机性增加。
2.3 连通性
EEG连通性生物标志物为不同脑区之间的交互和信息流提供有价值的见解，大致分为功能连通性和有效连通性。功能连通性反映神经信号之间的统计依赖性，通常使用相关系数和互信息等指标评估。相比之下，有效连通性描述有向因果交互，通常通过Granger因果关系等方法测量。这些连通性指标在识别情感和神经疾病的网络级异常方面尤其具有信息量。
2.3.1 相干性（Coh）
相干性量化两个EEG信号频率分量之间的线性相关性，因其计算简单而被广泛使用。Zaytseva等人分析了精神分裂症（SZ）、分裂情感性障碍（SAD）和健康对照（HC）组的EEG相干模式。他们观察到HC在任务执行期间额叶区域alpha频带相干性降低，beta2和gamma频带相干性增加。相比之下，SZ患者表现出alpha相干性降低，而SAD患者在alpha、beta1、beta2和gamma频带均显示相干性增加。
2.3.2 Granger因果关系（GC）
GC通过检验一个时间序列的过去值是否改善对另一个的预测来评估方向性影响。Hejazi和Motie Nasrabadi利用基于GC的EEG特征来提高癫痫发作预测系统的准确性和敏感性。
2.3.3 互信息（MI）
MI衡量两个信号之间共享的信息量，能有效捕捉线性和非线性依赖性。在EEG应用中，MI已揭示多种疾病中的连通性中断。例如，Jeong等人报道阿尔茨海默病（AD）中交叉互信息（CMI）降低，特别是在额叶和前颞叶，同时自互信息下降较慢。同样，Na等人观察到精神分裂症患者与对照者相比半球间和半球内CMI升高。
2.3.4 Pearson相关系数（PCC）
PCC是功能连通性的基本度量，量化两个时间序列之间的线性关联。Caviness等人将delta频带PCC的纵向变化与帕金森病的认知表现联系起来。Ahmadi Moghadam等人将PCC和相位锁定值（PLV）与基于注意力的卷积神经网络结合，实现了注意缺陷多动障碍（ADHD）诊断性能的改善。
2.3.5 相位锁定值（PLV）
PLV评估EEG通道之间的相位同步，对振荡活动的相位动态特别敏感。Roach和Mathalon证明健康个体在gamma频带（刺激后20–60 ms）表现出比精神分裂症患者更强的PLV。近期，Wang等人采用PLV与Lempel-Ziv复杂度构建检测癫痫患者焦虑障碍的诊断模型。
2.3.6 相位滞后指数（PLI）
PLI捕捉EEG信号之间一致的非零相位滞后，从而减少体积传导引起的虚假连通性。Chaturvedi等人表明PLI有效区分伴有轻度认知障碍的帕金森病患者（MCI-PD）与不伴者。delta和theta频带PLI尤其具有判别力。
2.3.7 有向相位滞后指数（dPLI）
dPLI通过估计相位超前或滞后的方向扩展PLI，从而捕捉信号之间的信息流。van Dellen等人将dPLI应用于术后EEG数据，发现发生谵妄的患者theta频带dPLI在前部区域降低但在中线区域增加。
2.3.8 复相干性（Cohy）
复相干性是相干性的复值对应物，包含幅度和相位信息。其平方幅度对应常规相干性，而相位反映信号间相位差。EEG连通性分析中的一个显著挑战是体积传导，它可能人为地夸大连通性估计。为缓解此问题，提出了复相干性的虚部（imcoh），它对零滞后相关性不敏感。García Domínguez等人利用imcoh作为儿童自闭症谱系障碍（ASD）诊断的特征，证明了其在捕捉生物学相关连通性改变方面的有效性。
3 实证验证与分析
本节使用公开可用的EEG数据集进行全面的实证分析，提取并评估25种不同的生物标志物。这些生物标志物跨越多个领域，并评估其在不同受试者组中的判别潜力。鉴于篇幅限制，研究人员对四大类别的代表性特征进行了深入分析和讨论：时域、频域、复杂性和连通性生物标志物。为进一步验证其诊断效用，研究人员基于此分析选择最具信息量的生物标志物，并将其用作机器学习和深度学习分类模型的输入特征。这使得能够系统评估生物标志物在区分临床状况方面的有效性。
3.1 数据集与预处理
本节介绍本研究中使用的数据集，包括B-SNIP 1数据集和MDD诊断数据集，后者用于评估所提出框架的泛化能力。详细描述了相应的数据预处理程序。为确保研究的可复现性，源代码已公开，可通过GitHub仓库访问。
3.1.1 B-SNIP 1数据集
本研究利用B-SNIP 1数据集，这是国家心理健康研究所（NIMH）数据档案库（NDA）的公开资源。该数据集是双相-精神分裂症网络中间表型（B-SNIP）计划的一部分。参与者包括诊断为精神分裂症（SZ）、分裂情感性障碍（SAD）或双相情感障碍（BD）的个体，使用标准化临床工具评估。健康对照（HC）无精神病或情绪障碍的终生史，且无一级亲属患有精神疾病。
B-SNIP 1数据集包含EEG、fMRI和眼动追踪数据。本研究聚焦于睁眼条件下获取的静息态EEG数据。EEG信号使用基于国际10–20布局的66通道电极系统记录，采样率为1000 Hz。
原始数据集包括202名健康对照（HC）、171名精神分裂症（SZ）个体、96名分裂情感性障碍（SAD）和127名双相情感障碍（BD）。进行初步筛选以确保数据质量：目视检查EEG记录，排除超过50%电极数据缺失或存在过度电极漂移的个体。在剩余可用数据中，手动识别坏通道。每个记录被分割为固定长度的2秒epoch，丢弃包含超过50个时间点超过±100 μV或低于±1 μV的epoch。排除超过50个epoch的个体。经过这些程序，最终队列包括84名HC、62名SZ、43名SAD和32名BD参与者。
EEG预处理进一步涉及降采样至250 Hz、以乳突电极（M1和M2）重新参考、应用60 Hz陷波滤波器，随后应用0.1–50 Hz带通滤波器。标记的坏通道被插值。对于该数据集上的跨受试者实验，研究人员采用五折交叉验证进行数据集划分和性能评估。模型训练最多50个epoch，并采用早停策略防止过拟合。
3.1.2 MDD诊断数据集
为进一步验证本研究所提出的EEG生物标志物的泛化性，研究人员在Mumtaz2016数据集上进行了补充实验，包括对单个生物标志物的评估实验以及多生物标志物融合的消融研究。该数据集包含34名重度抑郁症（MDD）患者和30名健康对照者的EEG记录。为确保与B-SNIP 1数据集的一致性，研究人员仅选择静息态睁眼记录，最终队列包括28名健康对照者和32名MDD患者。EEG电极按照国际10–20系统放置，使用常用的19个通道。EEG信号被重采样至256 Hz，应用0.1 Hz高通滤波器和50 Hz低通滤波器以去除环境噪声。随后，EEG数据被分割为非重叠的5秒epoch，并在跨受试者实验设置下进行五折交叉验证。模型训练最多50个epoch，并采用早停策略防止过拟合。
B-SNIP 1涵盖多个临床组（如精神分裂症谱系和情感障碍，包括双相情感障碍和分裂情感性障碍），代表多分类任务。与B-SNIP 1不同，Mumtaz2016由MDD患者和健康对照者的EEG记录组成，代表抑郁症的二元诊断类别。尽管存在差异，两个数据集都反映了EEG信号中情感病理的表现。重要的是，先前研究也表明，与情绪调节和情感加工相关的EEG异常出现在各种情感障碍中，包括MDD以及双相和相关疾病。这表明适当选择的生物标志物可以捕捉部分共享的神经生理改变。
因此，在Mumtaz2016上测试生物标志物允许研究人员评估从更广泛的情感/精神病队列（B-SNIP 1）中识别的特征是否在具有不同临床特征的独立数据集中保持诊断效用。尽管单个生物标志物的性能可能因任务复杂性和队列特征的差异而变化，但大多数生物标志物在两个数据集中都表现出稳健的性能。这支持它们捕捉疾病相关EEG特征的能力，并为其潜在泛化性提供证据。
3.2 时频生物标志物分析
本节检验四个诊断类别中时频域EEG生物标志物的组间差异。由于篇幅限制，研究人员聚焦于两个代表性特征：峰度和功率谱密度（PSD）。以下分析在B-SNIP 1数据集上进行。
3.2.1 峰度
峰度量化信号分布的峰度，较高的值表示瞬时高振幅波动（尖峰）的可能性更大。所有参与者的EEG信号被分割为2秒epoch，并在五个典型频带内计算每个epoch的峰度：delta、theta、alpha、beta和gamma。组间差异使用适当的统计检验得出的p值评估。在alpha频带，峰度在FDR校正后显著区分健康对照（HC）与精神分裂症（SZ）和分裂情感性障碍（SAD）个体。然而，HC与双相情感障碍（BD）之间的区分不太一致，七个通道在多重比较校正后仍不显著。在患者组中，SZ和SAD的可分离性较差，约一半通道的FDR校正p值大于0.05。FDR（错误发现率）校正应用于减少跨通道和频带多次统计比较引起的I型错误膨胀，从而提高统计发现的可靠性。在beta频带，HC与所有三个患者组保持良好分离，SZ和SAD之间的区分改善，而BD和SAD仍难以区分。在delta、theta和gamma频带观察到类似趋势，HC始终可与患者组分离，但患者间区分仍然有限。不显著结果的通道主要位于中央和颞区。
研究人员还跨epoch平均每个受试者的峰度值并比较组间均值。HC在60个通道中的54个表现出最高峰度，而SAD患者在34个通道中表现出最低值。患者间差异不太明显。频带特异性分析显示，该趋势在高频带（alpha、beta、gamma）中最一致，而在低频带（delta、theta）中，HC仍显示峰度升高，但患者组间差异减弱。
总体而言，这些结果表明HC个体在静息态EEG期间表现出更突出的瞬时活动。峰度在区分HC与临床人群方面似乎有效，但在区分精神科诊断方面效用有限。
3.2.2 功率谱密度（PSD）
功率谱密度（PSD）反映EEG信号功率跨频带的分布，是表征振荡性脑活动的广泛使用指标。本研究中，EEG信号被分割为非重叠的2秒epoch，并在五个标准频带内计算PSD：delta、theta、alpha、beta和gamma。进行组间统计比较以识别显著差异。在所有频带中，delta频带表现出最多数量（超过10个）的电极具有不显著的组间差异（FDR校正p>0.05），可能因其低频和窄频谱范围，增加了对噪声和采集伪迹的敏感性。不显著结果的电极主要分布在枕叶和中央区域。
跨皮层区域平均PSD值的比较分析显示delta、beta和gamma频带组间差异可忽略。相比之下，alpha和theta频带观察到显著差异。如图2所示，健康对照（HC）参与者在大多数区域表现出最低的PSD值。在theta频带，精神分裂症（SZ）患者表现出最高的频谱功率，而在alpha频带，分裂情感性障碍（SAD）患者表现出最高值。此外，SAD参与者在theta和alpha频带几乎所有区域均一致表现出比双相情感障碍（BD）患者更高的PSD值。
这些发现表明alpha和theta频带的PSD特征对组间病理差异特别敏感，可能作为区分精神疾病的有效生物标志物。
3.3 复杂性相关生物标志物分析
本节检验四个受试者组：健康对照（HC）、精神分裂症（SZ）、双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD/SAD）之间EEG信号复杂性的差异。由于篇幅限制，研究人员聚焦于去趋势波动分析（DFA）和Higuchi分形维数（HFD），这两种非线性指标显示出最大的诊断潜力。以下分析在B-SNIP 1数据集上进行。
3.3.1 去趋势波动分析（DFA）
预处理后，EEG数据被分割为10秒epoch。在五个频带——delta、theta、alpha、beta和gamma——中为每个段计算DFA值，并按组平均。结果以地形图形式显示在图3中。
DFA量化神经信号中的长程时间相关性（LRTC）。本研究中，所有组的DFA指数介于0.5和1.0之间，表明幂律标度——自相似、尺度不变脑动力学的标志。在所有频带合并中，HC在60个电极中的58个表现出比所有患者组更高的DFA。其中，29个电极遵循BD > SZ > SAD，17个遵循BD > SAD > SZ，10个遵循SZ > BD > SAD。
在低频带（delta、theta）中，DFA值普遍较高；在高频带（beta、gamma）中较低。delta和gamma频带缺乏一致的组间模式，可能由于噪声或非平稳性增加。alpha和theta频带分布反映总体结果，强化了其临床解释的相关性。值得注意的是，在beta频带中，HC在42个电极中表现出最低的DFA，提示对照者中频时间相关性中断。
SZ、BD和SAD中较弱的LRTC与先前发现一致，可能反映同步受损或网络连通性改变。对于鉴别诊断，BD患者在总体46个电极和theta频带全部60个电极中表现出升高的DFA。SZ患者在alpha频带45个电极中表现出比BD和SAD更高的DFA，提示可能有助于区分的独特频谱特征。
3.3.2 Higuchi分形维数（HFD）
预处理后EEG数据被分割为2秒间隔。为每个段和频带计算HFD。组平均值显示在图4中。
HFD反映信号不规则性和结构丰富性；较高的值表示较大的复杂性。总体而言，HC在大多数皮层区域表现出较高的HFD。只有少数BD的顶枕电极超过HC。SAD患者在额叶和颞叶表现出比BD更高的HFD，但后部HFD较低。SZ一致表现出最低的HFD值，表明广泛复杂的脑活动丧失。
在delta频带，HC在前额区域表现出最高的HFD，其次是SZ。theta频带结果出现分歧：SAD表现出最高，HC最低，SZ和BD模式混合。alpha、beta和gamma频带大体反映总体结果。
SZ中额叶HFD降低与早期研究一致。然而，其他研究中某些SZ区域HFD增加的现象在此未观察到，可能由于方法学或队列差异。
这些发现强调HFD作为DFA补充指标的价值，为情感障碍中的时间相关性和信号不规则性提供见解。
3.4 连通性相关生物标志物分析
本节检验四个受试者组：健康对照（HC）、精神分裂症（SZ）、双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD/SAD）之间功能连通性模式的差异。由于篇幅限制，研究人员聚焦于两种广泛使用的连通性指标——相位锁定值（PLV）和Granger因果关系（GC）——它们在捕捉脑网络组织的组间差异方面显示出前景。以下分析在B-SNIP 1数据集上进行。
3.4.1 相位锁定值（PLV）
预处理后，EEG数据被分割为2秒epoch。为每个段计算所有电极对之间的PLV以评估相位同步。通过平均每个诊断类别内的个体矩阵获得组级PLV矩阵。为支持基于网络的分析，使用0.55的阈值对PLV矩阵进行二值化。所得PLV矩阵和相应的二值邻接矩阵显示在图5中。网络指标——包括特征路径长度、全局效率、局部效率和平均聚类系数——总结在表2中。
如表2所示，网络拓扑的组间差异明显：平均度：HC > SZ > BD > SAD；特征路径长度：SAD > BD > SZ > HC；全局效率、局部效率和聚类系数：HC > SZ > BD > SAD。
PLV反映脑区之间的相位同步程度，作为功能连通性的指标。本研究中，所有组在额叶电极之间以及额叶、中央和顶叶区域之间观察到更强的相位同步。值得注意的是，这些效应在HC中最突出，其次是SZ、BD和SAD患者。
特征路径长度和聚类系数分别反映功能整合和分离。HC中较短的路径长度和较高的聚类表明信息整合和专门处理之间的最佳平衡，支持高效脑功能。相比之下，SZ、BD和SAD中路径长度增加和聚类降低表明网络组织的进行性破坏和信息传输效率降低。
全局和局部效率量化脑网络内全局和区域通信的有效性。与其他指标一致，HC表现出最高效率，值在SZ、BD和SAD中逐渐下降。这些发现支持PLV衍生网络指标作为区分情感和精神障碍的潜在生物标志物的效用。
3.4.2 Granger因果关系（GC）
Granger因果关系（GC）和相位锁定值（PLV）都是用于评估EEG功能连通性的指标。与产生对称连通性矩阵的PLV不同，GC提供方向性（不对称）信息，反映一个脑区预测另一个脑区未来活动的程度。
GC分析遵循与PLV相同的预处理和分割程序。所得GC矩阵使用0.3的阈值进行二值化。所得二值网络及其相应的网络指标——平均度、特征路径长度和平均聚类系数——显示在图6中并总结在表3中。
如图6和表3所示，网络拓扑的组间差异明显。具体而言：平均度：HC > BD > SZ > SAD；聚类系数：HC > BD > SAD > SZ；特征路径长度：SZ > SAD > BD > HC。
在HC和BD之间，以及BD与两个患者组（SZ和SAD）之间观察到统计学显著差异，而SZ和SAD显示出相当的网络属性。
GC值在所有组的额叶和中央区域电极中特别高，表明这些区域内更强的因果交互。值得注意的是，这种效应在健康对照者中最突出，表明该组保留有向连通性。这些发现表明GC是区分HC、BD和SZ/SAD合并组的有前景的生物标志物，但其区分SZ与SAD的敏感性似乎有限。
3.5 生物标志物有效性评估
为评估不同EEG衍生生物标志物的诊断效用，研究人员系统评估了它们在多分类任务（HC、SZ、BD、SAD）中的性能。分类性能使用准确率（ACC）和宏平均F1分数评估，其中ACC反映正确分类样本的总体比例。然而，由于临床EEG数据集通常表现出不同程度的类别不平衡，仅依赖ACC可能导致性能被多数类主导。因此，采用宏平均F1分数，因为它对每个类别等权加权并联合考虑精确率和召回率，提供跨不同情感障碍类别模型性能的更全面和公平评估。
鉴于不同生物标志物的数据维度和表示特征差异，研究人员相应调整了深度学习模型的选择。具体而言，对于原始EEG数据和PSD，采用CNN-Transformer架构联合捕捉局部空间模式和长程依赖。对于低维复杂性特征（如HFD、SamEn），采用相对简单的多层感知器（MLP）。对于高维连通性特征（如PLV、cohy），设计混合CNN-GRU架构同时建模EEG特征的空间和时间依赖。所有结果均与基于原始时间序列数据的分类进行基准比较（表4）。由于生物标志物数量众多，仅呈现代表性发现。
在B-SNIP 1数据集中，时域特征如峰度和hjm显示出较差的判别力，分类结果接近随机水平。这些发现表明基本统计矩在区分诊断组方面的效用有限。
相比之下，频域特征——特别是功率谱密度（PSD）——表现出较强的分类性能，与原始数据相当。这表明PSD捕捉了跨组的有意义差异，可能反映不同的振荡模式。其相对较大的特征规模（60通道×100频率bin）也可能有助于其有效性。
复杂性生物标志物产生中等分类准确率，宏F1分数范围为0.27至0.30。其中，去趋势波动分析（DFA）、样本熵（SamEn）和近似熵（AppEn）表现最佳。DFA反映长程时间相关性，表明此类动态对组区分具有信息性。同样，基于熵的指标捕捉脑活动的不规则性和不可预测性，在表征神经功能障碍方面提供互补价值。情感障碍患者的EEG信号常表现出异常节律和高变异性。AppEn通过允许其计算中一定程度的自相似性，对这些细微异常模式更敏感。相比之下，严格排除自匹配的SamEn可能忽略这些微弱但诊断相关的信号，导致AppEn性能更优。
值得注意的是，基于连通性的生物标志物实现了最高的总体分类性能，优于时域和频域特征。复相干性甚至在分类准确率上超过原始数据，强调功能连通性模式对诊断差异的敏感性。这些发现支持越来越多的证据表明网络级功能障碍是情感和精神障碍的核心。
为评估这些生物标志物的泛化性，研究人员在Mumtaz2016数据集上进行了相同实验。结果表明PSD实现了最佳性能（Acc=85%，F1=85%），连通性生物标志物排名第二，而复杂性生物标志物的性能在不同类型间差异显著。
虽然B-SNIP 1和Mumtaz2016数据集之间的分类准确率存在差异，但这种差异可部分归因于临床人群和任务复杂性的差异。B-SNIP 1涉及SZ、BD和SAD患者之间的多分类，本质上比Mumtaz2016中的二元MDD分类更具挑战性。此外，类别分布和数据特征在数据集间不同。尽管两个数据集之间存在显著差异，但生物标志物在两个数据集中观察到的性能表明它们稳健地捕捉了疾病特异性EEG模式，展示了它们在不同情感障碍人群中的潜在泛化性。绝对准确率的差异突出了数据集特定挑战，但不削弱这些生物标志物用于诊断分类的效用。
总之，虽然某些生物标志物的表现不如原始数据，但几种——特别是捕捉连通性的——展示了作为可解释和有效诊断分类特征的强大潜力。
4 讨论
本节探讨EEG衍生生物标志物在情感和精神障碍分类中的效用。研究人员首先研究多生物标志物的特征融合是否增强分类性能。接下来，检查生物标志物有效性跨研究的差异并讨论变异性的潜在来源。然后分析方法学因素，这些因素可能影响基于生物标志物分类的可靠性和泛化性。最后，讨论当前研究的局限性并概述未来研究的可能方向。
4.1 生物标志物融合与基于XAI的解释
为评估组合互补生物标志物的潜在益处，研究人员基于先前评估中相对较强的性能选择了五个特征——功率谱密度（PSD）、近似熵（AppEn）、样本熵（SamEn）、复相干性（cohy）和相位锁定值（PLV）。
对于特征提取：复杂性特征（AppEn、SamEn）通过全连接层传递；PSD使用CNN-Transformer架构处理；连通性特征（cohy、PLV）使用CNN-GRU模型提取。特征向量被拼接并馈入分类头。结果总结在表5中。在B-SNIP 1数据集上融合两个生物标志物时，cohy和PSD的组合实现了最佳性能，准确率为38.5%，宏F1分数为33.5%，超过cohy与AppEn或SamEn的组合。在Mumtaz2016数据集上，PSD和PLV的组合表现最佳，准确率为87.2%，宏F1分数为87.1%，超过其他双特征组合。融合三个生物标志物时，在B-SNIP 1数据集上，cohy、PSD和AppEn的组合实现了最高性能，准确率为39.3%，宏F1分数为34.9%。在Mumtaz2016数据集上，PSD、cohy和SamEn的组合产生最佳结果，准确率为85.9%，宏F1分数为85.8%。尽管数据集和分类任务的差异导致结果有些变化，但在大多数情况下，多特征融合一致优于仅使用原始EEG数据或任何单一特征的分类。
为评估所提取EEG特征的有效性，研究人员使用表5中识别的最佳融合特征作为几种最先进模型的输入进行对比实验，以评估通过特征融合可实现的性能上限。具体而言，在B-SNIP 1数据集上，使用PSD、cohy和AppEn的融合进行实验，而在Mumtaz2016数据集上，融合PSD和
