综述：中枢神经系统曲霉病：诊断、治疗与多学科管理的进展（2026年更新）

《MYCOSES》：Central Nervous System Aspergillosis: Advances in Diagnosis, Therapeutics, and Multidisciplinary Management (2026 Update)

　　

背景：中枢神经系统（CNS）曲霉病是一种危及生命的感染，尤其在免疫功能低下的患者中，其死亡率超过50%。尽管治疗和诊断技术有所进步，但由于抗真菌药物在CNS中的渗透有限、耐药性的出现以及诊断延迟，仍然存在重大挑战。 目的：本综述旨在综合2020年至2026年间CNS曲霉病管理的关键进展，并为应对这些持续挑战提供一个多学科框架。 方法：我们对这一时期的最新临床数据、药代动力学研究和专家建议进行了全面评估。本综述对药物治疗、诊断技术和辅助治疗策略的证据进行了严格评价。 发现：主要发现包括：药物治疗：伏立康唑因其优越的CNS渗透性（脑脊液:血浆比值约50%）仍然是治疗的基石。艾沙康唑、挽救性联合方案以及新型药物（如olorofim、fosmanogepix）的作用正在不断演变。诊断：人工智能辅助影像、宏基因组二代测序（mNGS）和用于海藻糖检测的磁共振波谱（MRS）等前沿工具显示出巨大潜力，可实现更早、更准确的诊断。辅助策略：神经外科干预、免疫调节和治疗药物监测（TDM）对于优化结局至关重要。纳米颗粒药物递送和宿主导向疗法（如PD-1/PD-L1阻断）等新兴策略为克服血脑屏障提供了有前景的途径。 结论：本综述整合了最新证据，为临床医生提供了及时且可操作的资源。它通过提供一种多学科方法弥补了现有指南的不足，解决了CNS曲霉病复杂管理的问题，对COVID-19和免疫功能低下患者等高危人群尤其具有相关性。

1 引言

中枢神经系统（CNS）曲霉病是一种破坏性极强的真菌感染，死亡率极高，尤其影响免疫功能低下的患者。尽管治疗取得了进展，但近期流行病学数据仍凸显出持续存在的挑战。特定危险因素包括BTK抑制剂的使用，其与CNS曲霉病发病率增加相关。尽管抗真菌治疗取得进展，总体病死率仍维持在58%左右，在骨髓移植受者中高达86.7%，在CNS或播散性曲霉病病例中达88.1%。两性霉素B等传统疗法因CNS渗透性差而疗效有限。然而，伏立康唑作为一种具有更好CNS渗透性的新型抗真菌药物，已显示出改善的结局，35%的患者获得完全或部分缓解。神经外科干预在可行的情况下，与单纯药物治疗相比可提高生存率。虽然CNS曲霉病主要影响免疫抑制个体，但也可见于免疫功能正常患者，这凸显了改进诊断和治疗策略的必要性。尽管当前国际指南涉及侵袭性曲霉病的总体管理，但均未针对CNS受累提供专门建议。本综述旨在通过总结2020年至2026年间在诊断、治疗和多学科管理方面的关键进展来弥补这一空白。

2 流行病学与危险因素

2.1 发病率与趋势

造血干细胞移植（HSCT）、实体器官移植、长期中性粒细胞减少或血液系统恶性肿瘤患者中侵袭性曲霉病的发病率根据移植类型不同为0.5%至3.2%。CNS受累约见于3%的异基因HSCT受者，移植后中位发病时间为124天。这些群体生存率的提高可能反而延长了CNS曲霉病等机会性感染的发病时间窗。

2.2 新兴风险群体

近年来出现了新的高危人群。一个值得关注的群体包括COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）患者。多项病例报告和病例系列记录了危重、机械通气患者中的CNS播散。另一个重要考虑因素是免疫检查点抑制剂的使用，其可能反常地破坏免疫稳态并易导致机会性真菌感染，包括CNS曲霉病。

2.3 病原体多样性

近期研究强调非烟曲霉曲霉属物种在侵袭性曲霉病（IA）中的认识日益增加，强调了准确鉴定和抗真菌药敏试验的重要性。黄曲霉、土曲霉、黑曲霉和构巢曲霉等物种通常对标准抗真菌药物表现出固有耐药或升高的最低抑菌浓度，使治疗复杂化。黄曲霉是IA中第二常见的物种，而构巢曲霉常与原发性免疫缺陷和播散性感染相关。烟曲霉复合体中的隐秘物种，如 lentulus 曲霉和 udagawae 曲霉，常被错误鉴定且可能表现出唑类耐药。特定基因测序、多重PCR检测和MALDI-TOF MS等先进诊断技术对于准确的物种水平鉴定至关重要。改进的诊断和药敏试验对于非烟曲霉曲霉感染的最佳管理至关重要。

3 诊断挑战与进展

3.1 影像学技术

CNS曲霉病在MRI上通常表现为单个或多个环形强化病灶，常伴有周围血管源性水肿、弥散受限或出血成分。然而，这些发现是非特异性的，与其他CNS感染、肿瘤和脱髓鞘疾病有显著重叠。

重要的是，脑曲霉病在中性粒细胞减少与非中性粒细胞减少患者中的表现不同。中性粒细胞减少患者通常表现为轻微炎症、边界不清的病灶、出血性梗死和稀疏的对比增强，而非中性粒细胞减少患者更常形成边界清晰的脓肿伴边缘强化和周围水肿，反映了免疫介导的组织损伤和真菌血管侵袭的差异。

灌注加权成像和磁共振波谱（MRS）等先进影像模式在区分真菌脓肿与细菌或肿瘤性病变方面显示出前景，但其可用性通常限于三级医疗中心。MRS在区分真菌脓肿与其他脑部病变方面显示出前景。多项研究在真菌感染中鉴定出3.6至3.8 ppm之间的特征峰，归因于海藻糖（一种存在于真菌中的二糖）的存在。该海藻糖峰已在多种真菌感染中观察到，包括芽生菌病和隐球菌病。海藻糖的存在有助于区分真菌脓肿与化脓性脓肿、恶性肿瘤和胶质瘤。虽然一些研究发现真菌脓肿中存在提示坏死的脂质信号，但海藻糖峰仍是真菌感染更具特异性的标志物。化学交换饱和转移（CEST）MRI也显示出检测海藻糖的潜力，为识别和区分隐球菌瘤与胶质瘤提供高空间分辨率。

3.2 人工智能辅助诊断

人工智能（AI）在诊断CNS曲霉病和其他真菌感染方面显示出前景。基于AI的系统可以在组织病理学图像中区分曲霉和毛霉目，可能提高诊断准确性。机器学习算法已被应用于预测CNS感染的死亡率和治疗结局，为快速诊断和早期治疗提供可能。AI还可增强慢性肺曲霉病CT影像的分析，尽管在开发专用影像登记库和协调标注方面仍存在挑战。需要进一步研究以充分实现AI在诊断和管理CNS曲霉病方面的潜力。

3.3 脑脊液与分子诊断

脑脊液（CSF）诊断在检测CNS曲霉病中发挥关键作用。CSF半乳甘露聚糖检测对CNS曲霉病诊断显示出高特异性（94.4%）但较低敏感性（69.0%）。CSF中的曲霉PCR显示出有前景的结果，研究报告敏感性为75%和100%，特异性分别为98.3%和93%。这些PCR检测可能减少疑似病例中有创脑活检的需求。另一项研究发现，所有5例CNS曲霉病患者的CSF-PCR均为阳性，而常规培养为阴性。CSF样本上的酶联免疫吸附试验（EIA）和乳胶凝集试验（LA）也显示出诊断潜力。此外，CSF β-D-葡聚糖和细胞因子谱等新兴辅助手段可能增强诊断信心，但尚未成为标准治疗。CSF的宏基因组二代测序（mNGS）已成为诊断CNS感染（包括脑曲霉病）的有价值工具。研究表明mNGS在检测CSF中曲霉属物种方面具有高敏感性和特异性，一项研究报告敏感性为85.71%，特异性为84.62%。mNGS可准确识别多种曲霉物种和共病原体，可能指导靶向抗微生物治疗。在一项大型前瞻性研究中，mNGS在不同CNS感染中表现各异，对脑曲霉病的敏感性为80%。该技术在诊断非典型病原体和理解免疫功能低下及免疫功能正常患者CNS曲霉感染的临床表现方面特别有用。这些发现表明mNGS是诊断CNS曲霉病的有前景的工具，可能减少脑活检等有创操作的需求。然而，高成本、有限的可及性和污染风险是mNGS应用的主要限制因素。

一个关键的临床考虑因素是先前抗真菌治疗对检测敏感性的影响。经验性抗真菌治疗，特别是伏立康唑或脂质体两性霉素B，可能降低CSF半乳甘露聚糖和PCR的敏感性，因为真菌细胞壁成分和DNA在采样前已被抑制。然而，重要的是要注意，这一担忧主要从血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）检测数据推断而来，CSF特异性证据仍然有限。这在常接受预防或经验性治疗的中性粒细胞减少患者中尤其相关。因此，在已接受抗真菌治疗的患者中，阴性CSF结果应谨慎解读，如有可能，应在治疗开始前进行采样。

4 抗真菌治疗：药代动力学与临床数据

4.1 CNS渗透与药理学

抗真菌药物在CNS曲霉病中的疗效很大程度上受其穿透血脑屏障并在CSF和实质内达到治疗浓度能力的影响。伏立康唑的CSF:血浆比约为50%，是首选药物，需要TDM，存在CYP450代谢、视觉和肝脏副作用。艾沙康唑的CSF:血浆比为30%–50%，作为替代药物，CNS副作用较少，半衰期长，常规无需TDM。脂质体两性霉素B的CSF:血浆比<5%，作为辅助用药，CNS渗透性差，具有肾毒性。泊沙康唑的CSF:血浆比约25%，作为挽救治疗，CNS渗透数据有限，可用于联合方案。Olorofim处于实验阶段，具有前景的CNS生物利用度，对唑类耐药菌株有活性。

测量CNS中的药物浓度仍具挑战性。虽然CSF浓度最易获得，但可能无法准确反映实质浓度，特别是对于伏立康唑等亲脂性药物，其能很好地渗透脑组织但CSF浓度较低。同样，两性霉素B及其脂质制剂在CSF中分布有限，但在脑实质内达到较高浓度，这可能解释其尽管CSF渗透差但具有临床疗效。脑组织采样在手术切除或尸检之外很少可行。新兴的微透析技术和PET成像可能为未来研究提供更精确的药代动力学数据。临床医生应意识到CSF谷浓度可能低估感染部位的治疗疗效。

4.2 治疗算法

CNS曲霉病的治疗方法结合抗真菌治疗、必要时的手术干预和免疫功能低下宿主的免疫调节。伏立康唑因其优越的CNS渗透性和生存获益仍是一线药物。艾沙康唑提供了更安全的替代方案，药物相互作用较少，而脂质体两性霉素B保留用于唑类难治病例或禁忌症。挽救方案，如联合治疗（例如，伏立康唑加棘白菌素或两性霉素B），可考虑用于疾病进展，尽管证据仅限于回顾性研究。然而，联合治疗最近已在一项前瞻性随机临床试验中评估，但常规联合治疗仍不推荐用于非难治性疾病。ESCAI研究的最新数据进一步支持艾沙康唑作为安全有效的替代方案，药物相互作用少于伏立康唑。辅助措施，包括对>2.5 cm脓肿进行神经外科清创和免疫调节（例如，慢性肉芽肿病中的干扰素-γ），对于减少真菌负荷和改善结局至关重要。手术切除在可行时与提高生存率相关。然而，总体死亡率仍然很高，特别是在脑积水病例中。治疗药物监测对于优化伏立康唑和泊沙康唑水平至关重要，特别是在CNS中，亚治疗浓度可导致治疗失败。治疗持续时间延长（6–12个月或更长），并根据临床反应、影像学消退和宿主免疫进行调整。

5 未来方向

5.1 新型治疗药物

三唑类耐药曲霉菌株的出现和现有抗真菌药物有限的CNS渗透推动了新型药物的开发。Olorofim是一种首创的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，对烟曲霉（包括唑类耐药菌株）具有强效活性。与三唑类不同，它靶向嘧啶生物合成，降低交叉耐药风险。一项2期试验目前正在评估olorofim在侵袭性霉菌感染（包括CNS疾病）患者中的疗效，初步结果提示良好的安全性和有效性。体内研究在侵袭性曲霉病小鼠模型中显示出有前景的结果，在中性粒细胞减少和慢性肉芽肿病小鼠中均显著提高生存率并减少真菌负荷。Olorofim独特的机制可能有助于解决抗真菌耐药性问题，为难治性感染提供新的治疗选择。Fosmanogepix（APX001）是manogepix的前药，是一种新型广谱抗真菌药物，目前正处于侵袭性真菌感染的2期临床试验中。它对多种念珠菌和曲霉属物种（包括耐药菌株）以及赛多孢霉和 prolificans 弯孢霉等罕见霉菌显示出强效活性。Manogepix抑制真菌酶Gwt1，该酶参与GPI锚定生物合成。体外和体内研究显示其对多种真菌病原体有效，包括对其他抗真菌类别耐药的病原体。临床试验揭示了高口服生物利用度、良好的药物相互作用谱和广泛的组织分布，使fosmanogepix成为治疗侵袭性真菌感染的有吸引力的选择。

5.2 药物递送创新

克服血脑屏障仍是CNS曲霉病的主要挑战。新兴策略包括纳米颗粒/脂质体制剂：近期研究强调基于脂质和聚合物的纳米颗粒系统在改善CNS药物递送方面的潜力。脂质体和聚合物纳米颗粒可通过绕过外排泵和改善药物稳定性来增强CNS递送。这些纳米载体在递送两性霉素B（AmB）方面显示出前景，AmB是一种溶解度差且毒性高的广谱抗真菌药物。AmB的脂质制剂，如脂质体AmB，已证明可降低毒性并提高疗效。聚合物纳米颗粒，如聚己内酯制成的纳米颗粒，也显示出AmB递送的潜力，具有高包封效率和对利什曼原虫的活性优于游离AmB。这些先进的递送系统为增强药物靶向、稳定性和释放模式提供了机会，可能改善CNS疾病的治疗结局。鞘内抗真菌给药：鞘内给予抗真菌药物在治疗难治性CNS感染方面显示出前景。然而，已记录到包括化学性脑膜炎、蛛网膜炎和神经毒性在内的显著毒性。因此，IDSA曲霉指南明确不推荐常规鞘内治疗。在全身治疗选择均失败的高度选择性挽救病例中，应仅在专业中心并在密切监测下进行。连续鞘内脂质体两性霉素B成功治疗了一例静脉给药失败的难治性新生隐球菌脑炎。

5.3 宿主导向疗法

免疫调节是一种有前景的辅助手段，特别是在免疫抑制患者中。检查点抑制剂（PD-1/PD-L1阻断）：近期研究表明免疫检查点抑制剂（ICIs）可能增强抗真菌免疫。PD-1/PD-L1阻断在肺曲霉病和毛霉病小鼠模型中通过提高生存率、减少真菌负荷和增加促炎细胞因子，在治疗真菌感染方面显示出前景。与抗真菌药物（如卡泊芬净）联合治疗显示出协同效应。然而，ICI治疗也可能导致免疫失调，可能增加李斯特菌等机会性感染的风险。虽然临床前研究和临床病例报告支持使用ICIs作为真菌感染的辅助免疫增强策略，但仍存在显著的知识空白。需要进一步研究以确定ICIs在医学真菌学中的最佳使用，包括开发更精细的动物模型以及研究联合治疗、潜在耐药性和免疫微环境的影响。个性化免疫治疗：CARD9缺陷已被确定为一种易导致真菌感染的遗传状况，特别是肺外曲霉和念珠菌感染。该缺陷损害促炎细胞因子和中性粒细胞趋化因子的产生，导致感染部位中性粒细胞积聚不足，尽管外周血中性粒细胞计数正常。CARD9蛋白在先天免疫信号传导中发挥关键作用，特别是在对真菌病原体的反应中。CARD9突变患者表现出Th17细胞数量减少，这对抗真菌免疫很重要。对曲霉的宿主防御涉及复杂的细胞因子网络，TNF启动先天反应，Th1相关细胞因子（IL-12、IL-18、IFN-γ）提供保护，而Th2细胞因子（IL-4、IL-10）促进感染进展。宿主基因组分析（如CARD9突变）和细胞因子调节（如IFN-γ、GM-CSF）的进展可能指导个体化治疗。

6 结论

CNS曲霉病仍然是一种罕见但破坏性极强的疾病，死亡率持续居高不下。在2020年至2026年间，在AI辅助诊断、分子检测和抗真菌药物治疗方面取得了显著进展。结合影像学、靶向治疗、手术干预和免疫调节的个体化多学科方法为改善结局提供了最佳机会。