《Journal of Child Psychology and Psychiatry》：Neurocognitive profiles in early childhood in relation to clinical and functional outcomes in middle childhood in offspring at familial high-risk of schizophrenia or bipolar disorder: The Danish High-Risk and Resilience Study
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背景：在精神分裂症家族高风险（FHR-SZ）儿童中存在广泛的神经认知损害，而在双相障碍家族高风险（FHR-BP）儿童中的证据尚不一致。神经认知异质性已有充分证据，但其与纵向临床和功能结局的关联仍未得到探索。
方法：在这项前瞻性队列研究中，274名儿童（FHR
背景：在精神分裂症家族高风险（FHR-SZ）儿童中存在广泛的神经认知损害，而在双相障碍家族高风险（FHR-BP）儿童中的证据尚不一致。神经认知异质性已有充分证据，但其与纵向临床和功能结局的关联仍未得到探索。
方法：在这项前瞻性队列研究中，274名儿童（FHR-SZ，n=170；FHR-BP，n=104；46.7%为女性，平均年龄12.0岁，SD 0.25）在基线提供了神经认知数据，并在4年随访时提供了临床数据。评估的神经认知功能包括智力、处理速度、注意、记忆和执行功能。轴I精神障碍、精神病性体验和功能通过儿童和照顾者访谈确定。维度精神病理学由照顾者报告。基于层级聚类分析得出的三个基线神经认知亚组（轻度受损、典型和高于平均水平）作为分类预测因子，随访时的临床和功能测量作为结局。
结果：与典型亚组儿童相比，在考虑性别、结局基线和基线任何轴I障碍以及FHR组后，基线轻度受损亚组儿童在儿童中期发生任何外化精神障碍的风险增加3倍（OR 2.9，95% CI 1.3–6.5，p=.007），精神病性体验风险增加2倍（OR 2.0，95% CI 1.0–3.8，p=.04）。此外，他们在随访时维度症状严重程度显著更高（Cohen's d范围0.27–0.43，p<.05），整体功能更差（Cohen's d=0.48，p<.001）。神经认知亚组归属与临床和功能结局的关联在不同FHR组间无显著差异。
结论：早期儿童期显著受损的神经认知特征对儿童中期不良临床和功能结局构成风险，其风险超出现有的临床和功能状态所能解释的范围，并构成这些FHR组中的跨诊断神经发育风险标志。早期神经认知特征评估是有必要的，未来研究应探讨与精神障碍的长期关联。
**研究背景与目的**
神经认知功能障碍是精神分裂症谱系和双相障碍中公认的风险标志，不仅存在于疾病发作前后，也见于一级亲属。在家族高风险儿童中，广泛的神经认知损害已被报道，尤其在精神分裂症家族高风险（FHR-SZ）群体中证据一致，而双相障碍家族高风险（FHR-BP）群体中的证据尚不统一。既往研究已证实神经认知功能存在显著异质性，但早期神经认知特征能否预测未来的临床和功能结局，目前缺乏纵向研究证据。丹麦高风险与复原力研究（The Danish High-Risk and Resilience Study）课题组基于一项全国性前瞻性队列，在儿童7岁时进行综合神经认知评估，并在11岁时进行临床和功能随访，旨在检验早期神经认知亚组（轻度受损、典型、高于平均水平）与儿童中期精神障碍、精神病性体验、维度症状严重程度及整体功能之间的纵向关联，并进一步探讨这些关联是否在不同家族高风险组间存在差异。该论文发表在《Journal of Child Psychology and Psychiatry》。
**研究方法概述**
该研究利用丹麦民事登记系统和丹麦精神病学中央研究登记册，从哥本哈根和奥胡斯两个研究站点招募了522名7岁儿童，其中202名有精神分裂症谱系父母，120名有双相障碍父母，200名为匹配的对照。本分析纳入274名家族高风险儿童（FHR-SZ=170，FHR-BP=104）。基线时使用综合神经认知测试组评估智力、处理速度、注意、记忆和执行功能，通过儿童和照顾者访谈（K-SADS-PL）确认轴I精神障碍及精神病性体验，照顾者填写儿童行为检查表（CBCL）评估维度症状，并通过儿童整体评估量表（CGAS）评估整体功能。基于23项神经认知指标，采用层级聚类和K均值聚类识别出三个亚组：轻度受损（73名）、典型（145名）和高于平均水平（56名）。随访保留率为89.1%。统计分析采用逻辑回归和广义线性模型，逐步调整性别、基线结局、基线轴I障碍及FHR组，并进行排除同胞的敏感性分析。
**研究结果**
**1. 任何轴I障碍**
在未调整模型中，轻度受损亚组儿童在儿童中期出现任何轴I障碍的几率显著高于典型亚组（OR=2.1，95% CI 1.2–3.7），但调整基线轴I障碍后不再显著；高于平均亚组与典型组无差异。
**2. 外化障碍**
轻度受损亚组儿童的外化障碍（注意缺陷/多动障碍（ADHD）和破坏性行为障碍）发生率（37.0%）显著高于典型亚组（11.0%），完全调整后风险仍增加近3倍（OR=2.9，95% CI 1.3–6.5，p=.007）。
**3. 内化障碍**
三组之间在儿童中期内化障碍风险上无显著差异（轻度受损17.8%，典型17.9%，高于平均16.1%）。
**4. 精神病性体验**
轻度受损亚组儿童报告精神病性体验的比例（40.3%）显著高于典型亚组（23.6%），完全调整后OR=2.0（95% CI 1.0–3.8，p=.04）。
**5. 维度症状严重程度**
轻度受损亚组在CBCL总分、外化和内化分量表上的得分均显著高于典型亚组，调整后Cohen's d范围为0.27–0.43（p<.05），表明症状更严重。
**6. 整体功能**
轻度受损亚组的CGAS评分显著低于典型亚组，完全调整后Cohen's d=0.48（p<.001），提示功能更差；高于平均亚组在未调整模型中功能优于典型组，但调整基线功能后差异不再显著。
所有结局与神经认知亚组的关联均未发现与FHR组存在显著交互作用，提示该关联在FHR-SZ和FHR-BP中具有一致性。
**讨论与结论**
研究人员认为，早期受损的神经认知特征对儿童中期不良结局的预测作用独立于基线临床和功能状态，支持其作为跨诊断的神经发育风险标志。这一发现与共享神经发育脆弱性的观点一致，并可能通过神经效率阈值模型解释。研究优势包括前瞻性设计、高保留率、窄年龄范围和标准化的金标准评估，但FHR-BP样本量较小，且未评估精神病性体验相关痛苦；失访儿童基线功能较差可能造成偏倚。
**结论**：在这项对精神分裂症或双相障碍家族高风险儿童的前瞻性队列研究中，研究人员识别出7岁时的受损神经认知特征与11岁时不良临床和功能结局之间的显著关联。早期神经认知特征评估是有必要的，鉴于严重精神障碍发病的峰值期在青春期和青年期，未来研究应探讨与后期严重精神障碍风险的长期关联，以及认知矫正和针对性教育支持等干预措施的效果。
